Das RGS4-Gen in der Schizophrenie

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende chronische psychiatrische
Störung mit noch weitgehend ungeklärter multifaktorieller Ätiologie
bei einer ausgeprägten Heritabilität und einem
Lebenszeiterkrankungsrisiko von annähernd 1%. Bei der Suche nach
kausalen chromosomalen Loci und Genen wurden multiple Gene mit
jeweils nur geringen Beiträgen zur Entstehung und Ausprägung der
Erkrankung gefunden. Bisher gelang aber noch kein Nachweis von klar
pathogenetischen Mutationen. Eine definitive Bestätigung von
spezifischen Genen als wahre Suszeptibilitätsgene für die
Schizophrenie könnte das pathogenetische Verständnis verbessern und
den Fortschritt in der gezielten Entwicklung neuer Medikamente
sowie letztendlich in der Prävention unterstützen. RGS4 ist ein
Kandidatengen auf Chromosom 1, das sowohl in Kopplungs- wie auch
Assoziationsstudien als Risikogen für Schizophrenie identifiziert
wurde. Die RGS-Familie spielt eine signifikante Rolle in der
Signalübertragung. Außerdem verbindet sie Rezeptoren, Effektoren
und andere postsynaptische rezeptor- regulierende Komponenten und
ist in Mechanismen der Neuroplastizität involviert. RGS4 ist am
Konvergenzpunkt von mehreren Gi-, G-olf und Gq-gekoppelten
Signaltransduktionswegen situiert und reguliert die Aktivität
verschiedener Neurotransmittersysteme, wie z. B. von Dopamin-,
Serotonin- und Glutamatrezeptoren. Die Expression von RGS4 im
Neokortex ist hoch und bei schizophrenen Patienten signifikant
verringert. In verschiedenen Assoziations- und Kopplungsstudien
wurden signifikante Assoziationen zwischen RGS4 und Schizophrenie
gefunden. In der vorliegenden Arbeit wurde eine
Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur Untersuchung der Beziehung
zwischen drei Einzel-Nukleotid-Polymorphismen des RGS4-Gens und der
Schizophrenie an 184 deutschen schizophrenen Patienten und 184
deutschen gesunden Kontrollprobanden durchgeführt. Die drei SNPs
(rs2661319, rs951436, rs951439) wurden von Chowdari et al. (2002)
in einer familienbasierten Assoziationstudie als mit der
Schizophrenie signifikant assoziiert beschrieben. Da es sich dort
um ein amerikanisches und ein indisches Kollektiv handelte, sollte
in dieser Arbeit untersucht werden, ob sich die Ergebnisse in einem
deutschen Kollektiv replizieren lassen. Bei der Untersuchung von
Allel- und Genotypfrequenzen konnte in der deutschen Population
keine Assoziation mit der Schizophrenie ermittelt werden. Die
naheliegentste Erklärung für die Unterschiede zwischen den
Ergebnissen dieser Arbeit und denen von Chowdari et al. ist die,
dass es in den amerikanischen und indischen Populationen andere
Risikoallele gibt, als in der deutschen. Eine weitere Ursache
könnte das unterschiedliche Testverfahren sein, da hier eine Studie
mit nicht verwandten Kontrollprobanden gegenüber der Studie von
Chowdari et al. die mit elterlichen Kontrollen durchgeführt wurde.
Trotz einer sehr sorgfältigen Auswahl sowohl des Patienten- als
auch des Kontrollkollektivs in dieser Studie könnten auch
diagnostische Unterschiede verantwortlich sein. Sowohl die
Heterogenität der Krankheit, als auch die Heterogenität der sie
möglicherweise verursachenden Gene sind weitere Gründe für
differierende Resultate.