Kollaterale Chemosensitivität/-resistenz bei akuten myeloischen Leukämien

Die wesentliche Motivation dieser Arbeit lag in der hohen Rate der
entweder von vorneherein vorhandenen Resistenz bei AML Blasten mit
dem klinischen Bild einer refraktären AML oder der sich
entwickelnden Resistenzen mit dem klinischen Bild eines Rezidives.
Nach wie vor ist die Langzeitprognose der Patienten mit AML
schlecht und als Folge dieser Resistenz-mechanismen zu werten. In
dieser Arbeit wurden deswegen Untersuchungen vorgenommen, die die
Anzahl der potentiellen Resistenzmechanismen sinnvoll eingrenzen
sollte. Dazu wurden Chemosensitivitätsprofile für die sechs
weltweit am häufigsten in der Primär- und Rezidivtherapie einer AML
verwendeten Zytostatika entwickelt. Dies sind Cytarabin,
Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Etoposid und Topotecan.
Insgesamt wurden Blasten von 57 Patienten mit der Primärdiagnose
AML verwendet. Als Parameter zur genauen Beschreibung der
Chemosensitivitätsprofile wurde zum einen der LC-50% Wert
evaluiert, der die Konzentration einer Substanz angibt, welche die
Zellviabilität um 50% senkt, zum anderen der Parameter B-Steilheit,
der als Maß für die Responsehomogenität einer exponierten
Zellpopulation fungiert. Die Responsehomogenität wurde hier
erstmals quantitativ an einer grossen Anzahl an Patientenproben
ermittelt. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit war die
hochgradig korrelierte und damit kollaterale Chemosensitivität,
bzw. -resistenz für das Gros der getesteten Substanzen. Lediglich
für die Konstellation Etoposid und Cytarabin konnte keine
Korrelation ermittelt werden. Aber beispielsweise ist im Falle
einer hochgradigen Resistenz gegenüber Daunorubicin ebenfalls mit
einer hochgradigen Resistenz gegenüber Topotecan seitens der Zelle
zu rechnen. Diese Beobachtung stützt die These, dass
substanzunabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz
verantwortlich sind. Hingegen ist es sehr unwahrscheinlich, dass
substanzabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz
ursächlich sind. Als wesentlicher substanzübergreifender
Mechanismus kommt hier die Apoptose in Frage. Sie wird als der
quantitativ entscheidende Effektormechanismus im Rahmen der
chemotherapieinduzierten Zytotoxizität angesehen. Unstimmigkeiten
und Probleme im Ablauf dieser komplizierten Maschinerie wären
demnach ein einleuchtendes Beispiel für einen substanzunabhängigen
Resistenzmechanismus und damit für die kollaterale
Chemosensitivität. Im Ablauf der Apoptose kämen vor allen die
effektive Reparatur der chemotherapieinduzierten DNA-Schäden und
ein insuffizientes Wahrnehmen dieser DNA-Schäden als
Resistenzmechanismus in Frage. Damit erfolgte die Eingrenzung
potentiell möglicher Resistenzmechanismen, die nun Gegenstand
weiterer Untersuchungen sein können.