Untersuchungen zur Rolle von Toll-like Rezeptoren bei der immunologischen Erkennung von Aspergillus

Die natürliche Immunität spielt bei der Erkennung und Eliminierung
von A. fumigatus eine entscheidende Rolle. Dieser Prozeß findet
ständig in uns statt, und funktioniert so gut, dass jeder gesunde
Mensch eine invasive Aspergillose nicht zu fürchten braucht. Mit
welchen Werkzeugen und Mechanismen unser Immunsystem den
Schimmelpilz A. fumigatus wahrzunehmen und zu eliminieren vermag,
ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Auch konnte bisher
nicht geklärt werden, warum ausgerechnet A. fumigatus invasive
Aspergillosen verursacht, obwohl seine Sporen nur einen kleinen
Prozentsatz der in der Luft vorhandenen Aspergillus Sporen
ausmachen. Bisher konnten keine Virulenzfaktoren identifiziert
werden, deren Abwesenheit die Invasivität und Tödlichkeit dieses
Pilzes vollständig supprimiert (Latge, 2001; Stynen et al., 1995;
Rementeria et al., 2005). Ob ein Unterschied in der immunologischen
Antwort zwischen pathogenen und apathogenen Pilzen der Gattung
Aspergillus besteht ist ebenfalls bis heute nicht bekannt. Um
betroffenen Patienten in Zukunft besser helfen und um
Risikopatienten besser schüzten zu können, ist es unerlässlich, den
Prozeß der Eliminierung durch das Immunsystem besser zu verstehen.
Dies war das Ziel dieser Arbeit Toll-like Rezeptoren sind wichtige
Werkzeuge der natürlichen Immunität. Ob sie bei der Erkennung von
A. fumigatus eine Bedeutung haben und ob der Verlust bestimmter
Toll-like Rezeptoren zu einem Ausbleiben der Immunantwort im
Maussystem, oder zu einer Veränderung derselben führt, sollte mit
dieser Arbeit untersucht werden. Zu Beginn dieser Arbeit gab es
dazu bereits erste Hinweise: Wang et al. beschreiben 2001 die
Notwendigkeit der Anwesenheit eines funktionellen TLR4 für die
adäquate Zytokinproduktion von humanen Blut-Monozyten als Antwort
auf die Stimulation mit Hyphenmaterial von A. fumigatus in vitro
(Wang et al., 2001). Jedoch konnten bis zu diesem Zeitpunkt die
Beteiligung anderer TLRs nicht getestet werden und daher war nicht
bekannt, ob nicht auch andere TLRs an der Erkennung von A.
fumigatus beteiligt sind. Durch Transfektion von humanen HEK293
Zellen wurden mit dieser Arbeit diejenigen TLRs identifiziert, die
das Erkennungs-Signal von A. fumigatus in das Zellinnere
weiterleiten. Die so für das humane System identifizierten
Rezeptoren wurden mit Hilfe von Knock-out-Mäusen genauer auf ihrer
Bedeutung für die Antwort auf A. fumigatus im Mausmodell
untersucht. Ob eine Rekrutierung von TLRs, wie sie bereits von
Underhill et al. für Zymosan von Saccharomyces cerevisiae gezeigt
werden konnte, auch im Zuge der Erkennung von A. fumigatus
stattfindet, sollte ebenfalls beschrieben werden. Ob diese Effekte
ausschließlich für die Situation in vitro eine Bedeutung haben oder
ob sich die Ergebnisse auch auf die Situation in vivo übertragen
lassen, wurde schließlich mit Hilfe eines Infektions-Modells in der
Maus untersucht.