HPV - DNA - Selbstuntersuchung in Ambulanzen der Inneren Medizin als primäres Screeningverfahren für Gebärmutterhalskrebs

Gebärmutterhalskrebs stellt heutzutage weltweit die zweithäufigste
Ursache für den Krebstod der Frau dar, in den Entwicklungsländern
ist es die häufigste Todesursache durch Krebs [1] [2].
Zervixkarzinom ist in 99,7 % der Fälle mit einer Infektion durch
HR-HPV-Typen assoziiert [8], die als wichtigster Faktor für die
Entstehung des Zervixkarzinoms gilt [107]. Exfoliativzytologisches
Screening hat die Zervixkarzinom-Mortalität signifikant reduziert.
Trotzdem geht immer noch die Mehrzahl der Zervixkarzinomfälle (60%)
mit ungenügendem oder fehlendem Screening einher [40]. Gerade die
Frauen mit erhöhtem Risiko für Zervixkarzinom, nämlich ältere und
Frauen aus sozial niedrigeren Schichten sind seltener in
gynäkologischen Praxen anzutreffen und werden unglücklicherweise
vom opportunistischen Screening in geringerem Umfang erfasst. So
hatte die Mehrzahl der Frauen (50-60%) mit invasivem Zervixkarzinom
keinen Pap-Abstrich in den letzten 3 Jahren vor Diagnose [39] [40].
Dabei gibt es viel ungenutztes Potential für das Screening nach
Zervixkarzinom. Wenn man nur die Besuche bei Internisten und
Hausärzten betrachtet, so waren 70% der Zervixkarzinompatienten
wenigstens einmal und 42% drei- oder mehrmals in den letzten 3
Jahren vor der Diagnose in einer Sprechstunde. Lediglich 7% dagegen
konsultierten ein- oder mehrmals eine Ambulanz für Gynäkologie und
Geburtshilfe [39]. Fehler beim Abstrich oder der Interpretation von
zytologischem Material sind häufig und führen zu einer verminderten
Sensitivität in Bezug auf Zervixkarzinom und seine Vorstufen [41].
Selbst-Entnahme von zervikovaginalem Material zur HPV-DNA-Analyse
hat eine bessere oder zumindest eine dem Pap-Abstrich ebenbürtige
Sensitivität [22, 44]. Gegenstand der vorliegenden prospektiven
Arbeit ist es, die Anwendbarkeit und Effektivität eines
opportunistischen Screenings für Zervixkarzinom basierend auf einem
HPV-DNA-Test zu untersuchen. Der Test erfolgte durch Selbstentnahme
von HPV-DNA mittels eines Zytobrushes, die Auswertung anhand des
Hybrid Capture II. Wir evaluierten die Durchführbarkeit und
Effektivität des HPV-Selbst-Abstrichs in einer Ambulanz für Innere
Medizin als primäres Screening-Verfahren. 560 Frauen wurden von
Krankenschwestern rekrutiert. Alle Teilnehmerinnen waren Besucher
der Ambulanzen zweier internistischer Kliniken im
Universitätskrankenhaus der LMU München-Großhadern mit den
Schwerpunkten Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie.
Ausschlusskriterium war eine vorausgegangene Hysterektomie. Die
Patientinnen wurden gebeten, einen sterilen Zytobrush ca. 5 cm in
die Vagina einzuführen und diesen anschließend in einem
Transportröhrchen zu verschließen. Alle telefonisch erreichbaren
HR-HPV-positiven Frauen und eine Stichprobe der HR-HPV-negativen
Frauen wurden zu einer ausführlichen gynäkologischen Untersuchung
in die Frauenpoliklinik des Universitätsklinikums
München-Großhadern eingeladen. Der HR-HPV-Nachweis wurde anhand des
Hybrid-Capture-System II durchgeführt. An alle teilnehmenden Frauen
wurden Fragebögen versandt, um wichtige Angaben zu demographischen
und reproduktionsanamnestischen Daten zu erhalten und um die
Akzeptanz dieser Untersuchung zu evaluieren. Von 560 in der
internistischen Ambulanz angesprochenen Frauen nahmen 435 (78%) an
der Studie teil und führten den HPV-Selbst-Test durch. 134 Frauen
(31%) wurden positiv für HR-HPV-Typen getestet, 301 (69%) hatten
ein HR-HPV-negatives Ergebnis. Die HR-HPV-Prävalenz bei Frauen über
32 bzw. 35 Jahren in unserer Population betrug je 27,3%. Ein
Follow-up mit gynäkologischer Untersuchung, Kolposkopie,
zytologischem Abstrich und einer bei Verdacht auf CIN unter
kolposkopischer Sicht durchgeführten Biopsie war möglich bei 70
(52%) der 134 HPV-positiven Frauen. 52 (17%) der 301 HPV-negativen
Frauen dienten als Negativkontrolle und wurden auf dieselbe Art und
Weise untersucht wie die HPV-positiven Frauen. Die mittlere
Zeitspanne zwischen Selbstuntersuchung bei Rekrutierung und Datum
der Nachuntersuchung betrug 5,5 Monate (SA 2,5). Zytologische
Befunde  Pap IIID konnten bei 14 (20%) HPV-positiven Frauen
gefunden werden. In der HPV-negativen Gruppe (n=50) waren zwei
(3,8%) Frauen mit dem zytologischen Befund Pap IIID. In der
HPV-positiven Gruppe (n=70) wurden 17 Frauen (24%) mit
CIN-positiven Biopsiebefunden entdeckt. In 7 Fällen (10%) wurde
HSIL und bei 10 Frauen (14%) LSIL nachgewiesen. In der
HPV-negativen Gruppe (n= 50) konnten lediglich zwei (3,8%) durch
Biopsien nachgewiesene LSIL entdeckt werden. Beide hatten den
zytologischen Befund Pap IIID. Es gab keine HSIL mit HPV-negativem
Befund. Die Sensititvität für die Erkennung von CIN 2/3 lag nach
Korrektur um den verification bias bei 100%, die Spezifität bei
71,4%, der PPV bei 10% und der NPV bei 100%. Gute Übereinstimmung
(kappa=0,71) zeigte sich zwischen dem HPV-Arztabstrich und dem
HPV-Eigenabstrich, die im Rahmen der Nachuntersuchung jeweils
direkt nacheinander entnommen wurden. Es gab eine mäßige
Übereinstimmung (Kappa=0,24) zwischen dem HPV-Befund zu den
Zeitpunkten Rekrutierung und Nachuntersuchung. Die Diagnose von CIN
2/3 in der Nachuntersuchung korrelierte signifikant mit der
Persistenz von HPV. Es wurde von Persistenz ausgegangen, wenn der
HPV-Test zu den beiden Zeitpunkten Rekrutierung und
Nachuntersuchung (im Durchschnitt nach 5,5 Monaten; SA 2,5)
positiv ausfiel (relatives Risiko: 5,7; 95%-KI: 2,9-11,3; p=0,001).
Dies bedeutet, dass Frauen mit CIN 2/3 zu 83% eine Persistenz von
HR-HPV vorwiesen. Die Rücklaufrate der Fragebögen bei HPV-positiven
Frauen betrug 72,4% (n=97), die der HPV-negativen Frauen 80,4%
(n=242). Statistisch signifikante Unterschiede zwischen
HPV-positiven und -negativen Frauen wurden gefunden im Hinblick auf
Durchschnittsalter (p=0,001), Anzahl der Frauen, die beim ersten
Geschlechtsverkehr 16 Jahre oder jünger waren (p=0,029), Alter bei
Menarche (p=0,047), positive Krebsanamnese (p=0,085) und Missbrauch
von Drogen in der Vergangenheit (p=0,018). Die durchschnittliche
Anzahl der Pap-Abstriche innerhalb der letzten 3 Jahre betrug 2.9
(KI 1,5) für alle Frauen. Keine der Frauen unter 35 Jahren und nur
1,9% der Frauen über 35 hielten den Selbstabstrich für schwierig.
97% aller Patienten konnten sich vorstellen, den Selbsttest auch zu
Hause durchzuführen. 57% der Frauen wären bereit, für den
Selbsttest einen Betrag in Höhe von € 25-75 zu bezahlen.
Selbstentnahme von HPV-DNA ist eine einfache, durchführbare und gut
akzeptierte Methode für die Erfassung von HR-HPV-Infektion und
Zervixkarzinomvorstufen in der internistischen Ambulanz eines
tertiären Zentrums.