Regulation des alternativen Spleißens von Tau Exon 10 durch Phosphorylierung von Spleißfaktoren

Tau ist ein Mikrotubuli- assoziiertes Protein, dessen Expression im
Nervensystem des Menschen der Regulation durch alternatives
Spleißen unterliegt. Das Exon 10 dieses Gens, welches für einen
Teil der Mikrotutuli- bindenden Domäne kodiert, ist ein für
Erwachsene spezifisches Kassettenexon. Mutationen, die den
Einschluss von Exon 10 verstärken, resultieren in der Produktion
von Tau- Protein, das vier Mikrotubuli- bindende
Aminosäuresequenzwiederholungen enthält. Diese Mutationen scheinen
in ursächlichem Zusammenhang mit der Frontotemporalen Demenz mit
Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17 (FTDP- 17) zu stehen. In
dieser Arbeit konnte mittels Transfektionsexperimenten gezeigt
werden, dass die Verwendung von Exon 10 durch ein komplexes
Zusammenspiel der CDC- ähnlichen Kinase Clk2, einer SR-
Proteinkinase, und des SR- ähnlichen Proteins humaner Transformer
2- b (Htra2- b) reguliert wird. Kotransfektionsexperimente legen
den Schluss nahe, dass diese Regulation über mehrere
ineinandergreifende Prozesse abläuft. Die Kinase Clk2 scheint dabei
sowohl direkt durch Posphorylierung bzw. Hyperphosophorylierung von
Htra2- b als auch indirekt durch Einfluss auf die alternative
Expression der Htra2- b Isoformen in den Regulationsmechanismus
einzugreifen. Phosphorylierung von SR- Proteinen führt zu deren
Freisetzung aus den nukleären Speicherkomponenten, den speckles,
und damit zur Aktivierung der Spleißreaktion, während sowohl eine
Hyper- als auch eine Hypophosphorylierung in der Regel einen
hemmenden Einfluss auf Spleißen ausüben. Kontrollierte
Phosphorylierung scheint demnach zu einer regulierbaren Veränderung
von prä- mRNA- Prozessierungswegen zu führen. Eine Interpretation
dieser Resultate könnte als Grundlage für die Entwicklung neuer
therapeutischer Konzepte verwendet werden.