Zur Bedeutung von Myosmin für das Adenokarzinom des Ösophagus: Genotoxizität in OE33-Zellen

Die vorliegende Arbeit untersucht die Genotoxizität des
Tabakalkaloids Myosmin mit Hilfe des Comet-Assays in der humanen
Ösophagus-Adenokarzinomzelllinie OE33. Der Comet-Assay weist in
seiner alkalischen Form Einzel- und Doppelstrangbrüche der DNA,
sowie alkalilabile Stellen und DNA-Fragmente, die bei der
Excisionsreparatur entstehen nach. Als wichtigster Risikofaktor für
die Entstehung von Adenokarzinomen im Ösophagus gilt der
Barrett-Ösophagus, bei dem es durch Reflux von Säure und
Duodenalinhalten aus dem Magen zu Entzündungen kommt. Um die so im
Ösophagus auftretenden Bedingungen abzubilden, wurden die
OE33-Zellen zum einen bei sauren pH-Werten mit Myosmin allein oder
gleichzeitig mit Myosmin und verschiedenen reaktiven Spezies
behandelt. Dies führte zu einer Steigerung der durch Myosmin
verursachten, im Comet-Assay nachweisbaren DNA-Schäden. Außerdem
konnte gezeigt werden, dass Myosmin die Reparatur methylierter DNA
in OE33-Zellen hemmt. Die genotoxische Wirkung von Myosmin beruht
wahrscheinlich auf der Induktion von
4-Hydroxy-1-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) freisetzenden DNA-Addukten.
Diese Addukte werden außerdem von den als kanzerogen für den
Menschen eingestuften Tabakspezifischen Nitrosaminen
4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) und
Nitrosonornicotin (NNN) verursacht. Myosmin kann zum einen zu NNN
nitrosiert werden, das nach metabolischer Aktivierung HBP-Addukte
verursachen kann. Darüber hinaus kann es durch Nitrosierung bzw.
Peroxidierung aber auch direkt zu reaktiven Metaboliten umgesetzt
werden, die HPB-Addukte bilden.