Expression of functional active Toll like receptor 4 in normal and adenomatous pituitary cells

In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Expression und
Bedeutung des Toll-like Rezeptors 4 (Tlr4) in normalen und
adenomatösen epithelialen Hypophysenzellen untersucht. Tlr4 ist der
Rezeptor für bakterielle Lipopolysaccharide und ist daher an der
Induktion der angeborenen Immunantwort bei Infektions- oder
Entzündungsprozessen beteiligt, die durch gram-negative Bakterien
verursacht werden. Zusätzlich könnte der Tlr4 eine Rolle bei der
Tumorgenese spielen, da Tumor-assoziierte Komponenten der
extrazellulären Matrix oder Heat-Shock Proteine ebenfalls
aktivierende Liganden des Tlr4 repräsentieren. In vorhergehenden
Arbeiten wurde gezeigt, dass in der normalen Hypophyse der Tlr4
vorwiegend in follikulostellaren (FS) Zellen exprimiert wird und
für immun-endokrine Interaktionen von Bedeutung ist. In der
vorliegenden Doktorarbeit wurde eine sporadische Expression des
Tlr4 auch in allen endokrinen Vorderlappenzellen nachgewiesen.
Außerdem wurde eine heterogene Expression des Tlr 4 auch in 26 von
67 untersuchten Adenomen gezeigt. In den meisten Fällen wurde in
Tlr4-positiven Adenomen eine verstreute Expression in weniger als
5% aller Adenomzellen beobachtet. Die Tlr4 Expression korrelierte
nicht mit einem speziellen Adenomtyp (hormonaktiv oder –inaktiv)
oder Phänotyp (Mikro- oder Makroadenom). Der adenomatöse Tlr4 war
funktionell aktiv, da LPS in Tlr4-positiven, IL-6-sezernierenden
Adenomen die IL-6 Sekretion dosisabhängig stark stimulierte. Das
synthetische Glukokortikoid Dexamethason und der p38α MAP Kinase
Inhibitor SB 203580 waren potente Inhibitoren der LPS-induzierten
IL-6 Sekretion. Eine heterogen Tlr4 Expresion wurde auch in
endokrinen Hypophysenzelllinien gefunden, von denen manche
Tlr4-positiv waren (kortikotrope AtT20 und inaktive humane HP75
Zellen), während laktosomatotrope GH3 und gonadotrope αT3-1 Zellen
keinen Tlr4 exprimierten. LPS hatte in AtT20 und GH3 Zellen keinen
Einfluß auf die Hormonsekretion. Im Gegensatz dazu supprimiert LPS
das Wachstum von AtT20 Zellen, nicht aber von GH3 Zellen, was
darauf hinweist, daß LPS direkt das Wachstum von Tlr4-positiven
Zellen inhibiert. Zusammengefasst weisen diese Egebnisse darauf
hin, daß während transienter oder chronischer infektiöser bzw.
inflammatorischer Prozesse, die durch gram-negative Bakterien
induziert worden sind, LPS da Wachstum von Hypophysentumoren
beeinflussen könnte. Ob LPS in vivo die Hypophysentumor-Entwicklung
inhibiert oder stimuliert, hängt von der Co-Expression und
Stimulation von IL-6 (ein Progressionsfaktor für Hypophysentumoren)
durch LPS in Tlr4-positiven Adenomen ab und vom Einsetzen und dem
Ausmaß des Anstiegs von anti-inflammatorisch wirksamen
Glukokortikoiden. Nicht nur LPS, sondern auch das bei
Krebserkrankungen eingesetzte Chemotherapeutikum Taxol, von dem man
annimmt, dass es durch Tlr4 wirksam ist, inhibierte das Wachstum
von AtT20 Zellen. Das läßt vermuten, dass in Tlr4-positiven
Adenomen auch noch weitere Liganden des Tlr4 wie z.B. andere
bakterielle oder virale Bestandteile, Pharmaka oder intratumorale
Fragmente der extrazellulären Matrix die Entwicklung von
Hypophysentumoren beeinflussen. Dies muss in zukünftigen Studien
noch geklärt werden, ebenso wie die Frage, ob der Tlr4 allgemein
eine Rolle für die Tumorgenese in anderen Tlr4-positiven
epithelialen Tumoren spielt.