Parasetamol Zehirlenmelerine Yaklaşım

Asetaminofen ismiyle de bilinen parasetamol, tüm dünyada yaygın
kullanılan ve kolay erişilebilen bir analjezik ve antipiretiktir.
Terapötik dozlarda güvenli kabul edilse de akut ya da kronik aşırı
alımda toksik etkileri olabilir. Karaciğer yetmezliğinin en sık
nedenlerinden biri olan parasetamol zehirlenmesi ve yönetimi
üzerine hatırlatmalar yapmak istedim.​1​ ​2​ ​3​ İyi okumalar!
Farmakokinetik ve Toksisite Mekanizması Parasetamol oral alımdan
sonra duedonumdan tamamen emilir ve terapötik alımlarda serum
konsantrasyonu yarım saat ila iki saat arasında pik yapar. Aşırı
alımlarda serum konsantrasyonu dört saatte pik yapar,
toksisitesinde 4. saat düzeyi bu nedenle değerlidir. Eğer gastrik
boşalmayı uzatan ilaçlarla (opiatlar, antikolinerjik ajanlar vb.)
birlikte alınmışsa ya da uzun salımlı preparatların alımı söz
konusuysa pik süresi dört saatin üzerine uzayabilir. Özellikle
parasetamol içeren kombine preparat alımı söz konusuysa bu nokta
göz önünde bulundurulmalıdır. Parasetamolün toksik dozu genellikle
erişkinlerde tek seferde ya da 24 saatte 10 gr ve üzeri, çocuklarda
150 mg/kg ve üzeri olarak kabul edilir.​4​ Ardışık 2 gün veya daha
fazla 6 gr ve üzeri alım (çocuklarda 100 mg/kg üzeri alım) da akut
toksisiteye neden olur. Altta yatan karaciğer hastalığı olan veya
düzenli olarak alkol tüketen hastalarda uzun süre parasetamol
kullanımı sonucu terapötik bir doz alımında da ortaya çıkabilir.
Terapötik dozlarda parasetamol metabolizmasının %20-40’ı
karaciğerde sülfasyon yoluyla, %40-67’si karaciğerde
glukuronidasyon yoluyla olurken %5’ten azı böbrekten direkt elimine
edilir. Düşük bir oranda sitokrom P450 sistemi ile
N-asetil-p-benzokinonimin (NAPQI) reaktif metabolitine dönüşür.
Normalde NAPQI, endojen bir antioksidan olan glutatyon tarafından
detoksifiye edilir, ancak parasetamol doz aşımında, glutatyon
depoları tükenir ve NAPQI hücresel proteinlere (özellikle
mitokondriyal proteinlere) bağlanır. Artan mitokondriyal strese
bağlı olarak intrasellüler sinyal artışı ve oksidatif hasar oluşur,
ardından karaciğer hasarı ve nekroz gelişir.​5​ Toksisiteyi
Etkileyen Faktörler Aşırı alım Alım ile N - asetilsistein (NAC)
tedavisi arasındaki gecikme Aşırı sitokrom P450 aktivitesi
Glukuronidasyon veya sülfasyon kapasitesinin azalması Glutatyon
depolarının tükenmesi Toksisiteyi arttıran durumlardan biri kronik
alkol alımıdır. Kronik alkol alımı, CYP2E1 sentezini ve
aktivitesini iki kat arttırarak glutatyon depolarını tüketir.
CYP2E1 enzimini indükleyen ilaçların veya bitkisel ürünlerin
kullanımı da benzer sonuçlara neden olur, bazı antikonvülzanlar
(karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) izoniazid ve rifampin bu
gruptadır. Trimetoprim-sülfametoksazol, opioidler ve zidovudin gibi
ilaçlar ise glukuronidasyon yolları için parasetamolle rekabet
ederek hepatotoksisiteyi arttırır. Klinik Özellikler Parasetamol
zehirlenmesinin klinik bulguları tipik olarak dört aşamada ortaya
çıkar. İlk evre bulantı, kusma, karın ağrısı ve halsizlik gibi
spesifik olmayan semptomlarla karakterizedir ve ilk 24 saatte
görülür. Ciddi toksisitesi olmayan hastalarda bu evrede karaciğer
fonksiyon testleri normal izlenebilir. İkinci evre alımdan 24-72
saat sonra ortaya çıkar ve hepatotoksisite ile karakterizedir.
Hepatik aminotransferazlarda yükselme başlar ve hastalarda
hepatomegali ile birlikte sağ üst kadran ağrısı gelişir. Üçüncü
evre, alımdan 3-4 gün sonra ortaya çıkar ve bu evrede karaciğer
fonksiyon testi anormallikleri en üst noktadadır. Sarılık,
konfüzyon (hepatik ensefalopati), hiperamonyemi ve koagülopatiye
bağlı kanama diyatezi ile birlikte karaciğer yetmezliğine bağlı
sistemik semptomlar görülmeye başlar. Şiddetli hepatotoksisiteyi
gösteren laboratuvar bulguları 10.000 IU/L üzeri plazma ALT ve AST
seviyeleri, PT/INR'nin uzaması, hipoglisemi, laktik asidoz ve 4.0
mg/dL üzerinde total bilirubin düzeyidir. Toksisite şiddeti
arttıkça akut böbrek yetmezliği tablosu da ortaya çıkar.