Genetische Diagnostik des kongenitalen zentralen Hypoventilationssyndroms (Undine-Syndroms)

Das kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom (Undine-Syndrom)
ist eine multisymptomale Erkrankung des autonomen Nervensystems,
durch Störung der Migration der Neuralleistenzellen, im Rahmen der
embryologischen Entwicklung. Klinisches Hauptmerkmal stellt die
alveoläre Hypoventilation der Patienten im Schlaf dar. Den
Patienten fehlt der Automatismus des Atemantriebs, die Atmung im
Wachen ist im klassischen Fall unbeeinträchtigt, nachts ist eine
Beatmung erforderlich. Die Diagnosestellung dieses Syndroms, war
bislang nur als Ausschlussdiagnose, mit entsprechendem Zeitaufwand
und klinischen Belastungen des Patienten, durch invasive Diagnostik
möglich. Im Jahr 2003 wurden Mutationen im PHOX2B Gen als
ursächlich für das Auftreten eines kongenitalen zentralen
Hypoventilationssyndroms nachgewiesen. Es gelang im Rahmen dieser
Arbeit, in Anlehnung an ein in der Literatur veröffentlichtes
Protokoll, eine genetische Diagnostik des CCHS in unserem Labor zu
etablieren. Die initial auch in der Literatur beschriebenen
Probleme der Allelverluste im Rahmen der PCR, konnten durch
Modifikationen der Methode behoben werden. Zusätzlich wurden die im
Gelbild erhobenen Befunde durch Fragmentlängenanalysen und
Sequenzierungen des Genabschnittes verifiziert. Es konnten von 2004
bis 2008 bei 12 Patienten Mutationen im PHOX2B Gen nachgewiesen
werden. Eine der nachgewiesenen Expansionsmutationen stellt die
längste bislang in der Literatur beschriebene Expansion dar. In
unserem Patientengut besteht bei 92 % der Patienten eine Mutation
im 20 Alanine umfassenden Polyalaninrepeat des PHOX2B Gens. Mit
einem im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Fragebogen, wurden bei
den einsendenden Ärzten Informationen zum Krankheitsbild erhoben.
Eine Genotyp--Phänotyp Korrelation konnte nachgewiesen werden. Die
genetische Untersuchung ermöglicht somit, neben der reinen
Krankheitsdiagnose, auch noch eine prognostische Einschätzung des
Krankheitsverlaufes, sowie eine Anpassung weiterer diagnostischer
Schritte. Zusammenfassend sind die für das CCHS ursächlichen PHOX2B
Mutationen durch eine Mutationsanalyse gut und sicher nachweisbar.
Amplifikation und Geldarstellung des Polyalaninrepeats stellen ein
methodisch gut durchführbares, und für mögliche Verdachtspatienten
kaum belastendes, Verfahren dar. Eine frühe und sichere
Diagnosestellung des CCHS und - aufgrund der bestehenden
Genotyp-Phänotyp Korrelation - auch eine Prognosebeurteilung,
werden hierdurch ermöglicht. Der Status als „Ausschlussdiagnose”
mit der Notwendigkeit multipler, belastender und invasiver
Diagnostik, ist für das kongenitale zentrale
Hypoventilationssyndrom, nach heutigem Stand, nicht mehr
gerechtfertigt.