Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 01/19 Archiv

Die neuroendokrine Aktivierung spielt bei der Entwicklung und Progression der chronischen Herzinsuffizienz sowohl im Rahmen der Pathophysiologie als auch als Ansatzpunkt einer möglichen medikamentösen Intervention eine bedeutende Rolle. In der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch den Einsatz von ACE-Hemmern nicht nur eine Verbesserung der Symptomatik, sondern auch eine Verringerung der Mortalität erreicht werden. Ziel der hier vorgelegten klinischen Studie war es, den Einfluss des ACE-Hemmers Perindopril auf die neurohumoralen Parameter Renin, Aldosteron, Atrialer Natriuretischer Faktor (ANF), zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Endothelin-1, sowie Vasopressin bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die gewonnen Daten wurden zudem mit den im Rahmen einer parallel laufenden Untersuchung erfassten hämodynamischen Messwerten korreliert, um nähere Aufschlüsse über den Zusammenhang zwischen hämodynamischen Verhältnissen und dem dabei vorliegenden Grad der neurohumoralen Aktivierung zu erhalten. Weiterhin sollten durch die Ermittlung der Korrelationen zwischen den einzelnen neurohumoralen Parametern weitere Aufschlüsse über die bestehenden Zusammenhänge zwischen den neurohumoralen Systemen erhalten werden. Die Erhebung der Daten erfolgte im Rahmen einer doppelblinden placebokontrollierten Studie über 24 Wochen, an 25 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III aufgrund von dilatativer Kardiomyopathie oder koronarer Herzerkrankung. Die tägliche Dosierung von Perindopril betrug dabei zu Studienbeginn 2 mg und wurde bei Verträglichkeit auf 4 mg erhöht. Es wurden die Plasmaspiegel der untersuchten Neurohormone wie auch die hämodynamischen Parameter Belastungstoleranz, Herzfrequenz, sowie systolischer und diastolischer Blutdruck bei Untersuchungsbeginn, sowie nach 4, 12 und 24 Wochen erfasst. Die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion erfolgte zu Studienbeginn sowie nach 12 und 24 Wochen, die des kardiothorakalen Quotienten zu Beginn und am Ende der Studie. Perindopril führte zu einem Anstieg des mittleren Renin-Plasmaspiegels, der zu allen Untersuchungszeitpunkten das Signifikanzniveau sowohl im Vergleich zum Untersuchungsbeginn als auch im Vergleich zur Placebogruppe erreichte. Der Plasmaspiegel von Aldosteron lag zu allen Untersuchungszeitpunkten in der Verumgruppe unterhalb des Ausgangsniveaus, ein signifikanter Unterschied im Vergleich mit dem Untersuchungsbeginn konnte jedoch nicht erreicht werden. Nur zum Zeitpunkt 12 Wochen bestand ein signifikanter Unterschied im Vergleich zur Placebogruppe. Diese Ergebnisse weisen auf eine langanhaltende Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms während des gesamten Untersuchungsverlaufes durch Perindopril hin. Ob eine Dosiserhöhung zu einer stärkeren Suppression des Aldosteronspiegels führt, sollte durch weitere Untersuchungen geklärt werden. Perindopril führte zu keiner signifikanten Änderung des ANF-Plasmaspiegels während des gesamten Untersuchungsverlaufes. Der Plasmaspiegel von cGMP wurde durch Perindopril gesenkt, ein Signifikanzniveau konnte aber nur zum Zeitpunkt 4 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn erreicht werden. Auch hier sollte geprüft werden, ob eine Dosiserhöhung von Perindopril zu einem stärkeren Einfluss auf diese Parameter führen kann. Überraschenderweise kam es in der Verumgruppe zu einem Anstieg des Plasmaspiegels von Endothelin-1, der das Signifikanzniveau zu den Zeitpunkten 12 und 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn erreichte. Durch weitere Untersuchungen sollte geklärt werden, ob es sich hier um eine substanzspezifische Wirkung von Perindopril handelt. Eine Beeinflussung des Vasopressin-Plasmaspiegels durch Perindopril konnte nicht gezeigt werden. Eine signifikante lineare Korrelation innerhalb der neurohumoralen Parameter ergab sich nur für ANF und cGMP sowie in schwächerer Form für cGMP und Vasopressin. Zwischen hämodynamischen und neurohumoralen Messgrößen ergaben sich für ANF und cGMP signifikante positive lineare Korrelationen mit der linksventrikulären Auswurffraktion sowie negative Korrelationen mit dem kardiothorakalen Quotienten. Für Vasopressin konnte eine schwache positive lineare Korrelation mit dem diastolischen Blutdruck und der Herzfrequenz nachgewiesen werden. Auffallend war eine starke Streuung der Einzelwerte sämtlicher gemessener Plasmaspiegel. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung der einzelnen neurohumoralen Systeme nicht parallel, sondern interindividuell verschieden und komplex verläuft. Nur für cGMP als second messenger konnte eine Koinzidenz mit ANF nachgewiesen werden. Ansonsten ist der Rückschluss von der Aktivierung eines neurohumoralen Systems auf ein anderes bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III nicht möglich. Von den gemessenen neurohumoralen Parametern haben nur die Plasmaspiegel von ANF und vor allem cGMP eine verwertbare Aussagekraft als humorale Marker für die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Stadium NYHA II-III.

Die Toxocariasis des Menschen ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit. Die Übertragung erfolgt auf fäkal-oralem Weg durch Aufnahme von Wurmeiern, die von den natürlichen Wirten - Hunden und Füchsen - ausgeschieden werden. Die Pathologie wird durch Wanderung, Lokalisation, Anzahl der Larven und durch die Intensität der Abwehrreaktion des Wirtes bestimmt. Diese bedingt beim Menschen, der eigentlich Fehlwirt ist, ein klinisch sehr variables Erscheinungsbild. Unterschieden werden können das klinisch meist schwerwiegendere okuläre und das klinisch eher polymorphe viszerale Larva migrans-Syndrom. Aber nicht nur die klinische Diagnostik angesichts unterschiedlich häufiger und unterschiedlich ausgeprägter klinischer und laborchemischer Befunde und Symptome erscheint schwierig. Der Nachweis der Larve im Biopsat oder Punktat kann nur selten geführt werden, so dass der Immundiagnostik eine besondere Bedeutung zukommt. Die Aussagekraft der Antikörpernachweismethoden, wie der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder der Enzyme-linked Immunoelectrotransfer Blot (EITB) mit dem exkretorisch/sekretorischen (E/S) Antigen der Zweitlarve werden durch den fehlenden Goldstandard, durch die Kreuzreaktionen mit Antigenen verwandter Helminthen oder auch mit weit verbreiteten Antigenen wie dem Phosphorylcholin (PC) und durch den Durchseuchungstiter eingeschränkt. Da sich der IgG4-ELISA bereits in der Immundiagnostik anderer Helminthosen, wie den Filariosen und Echinokokkosen bewährt hat, erschien die Untersuchung des IgG4-ELISA auch bei einer Toxocariasis ein sinnvoller Ansatz zur Verbesserung der Diagnostik. Auf der Basis des bereits etablierten IgG-ELISA wurde daher ein IgG4-ELISA getestet. Als Untersuchungsmaterial standen uns 4298 Patientenseren mit dem Verdacht auf eine Toxocariasis, 59 kreuzreagierende Seren von Patienten mit einer nachgewiesenen anderen Helminthose und 997 Blutspenderseren zur Verfügung. Diese drei Kollektive wurden mit dem IgG-ELISA auf Antikörper gegen T.canis getestet. Auswahlkriterium war ein Antikörpertiter >100 Antikörpereinheiten (AKE). Das erste Kollektiv reduzierte sich dadurch auf 427 Seren. An Hand von 22 histologisch nachgewiesenen und publizierten Toxocariasis-Fällen haben wir ein klinisches Scoresystem entwickelt und konnten schließlich aus den 427 Patienten 100 gemäß Kriterien der CDC in eine Gruppe mit 43 wahrscheinlichen und eine Gruppe mit 57 möglichen Toxocariasis-Fällen einteilen. Für die Evaluation des IgG4-ELISA standen somit schließlich 100 Seren von Personen mit dem Verdacht einer Toxocariasis zur Verfügung. An Hand des Auswahlkriteriums reduzierte sich das zweite Kollektiv von 59 auf 18, und das dritte Kollektiv von 997 auf 24 Personen. Die Untersuchung dieser Kollektive schließlich mit dem IgG4-ELISA ergab: 33% positive Ergebnisse bei den Seren von Patienten mit dem Verdacht einer Toxocariasis (ohne Unterschied zwischen den beiden klinischen Gruppen), 17% bei den Seren von Patienten mit einer anderen Helminthose und 21% bei den Blutspenderseren. Das bedeutet, dass nach Untersuchung mit zwei Testverfahren (IgG- und IgG4-ELISA) die Anzahl positiver Befunde bei den Patienten mit Verdacht einer Toxocariasis doppelt so groß wie bzw. um mehr als ein Drittel größer ist als bei den anderen Kollektiven. Ein positiver Befund in beiden Testverfahren kann somit als Indikator für eine Toxocariasis dienen und stellt zusammen mit klinischen und laborchemischen Befunden und Symptomen das beste Verfahren zur Diagnostik einer Toxocariasis dar, zumal bei den anderen beiden Kollektiven Blutspenderseren, Seren von Patienten mit einer anderen Helminthose) keine Assoziation zwischen den Testverfahren, laborchemischen und klinischen Befunden und Symptomen besteht. Der IgG4-ELISA trägt hierbei, wie die Untersuchungen zeigen, zu einer Verbesserung v.a. der Spezifität der serologischen Untersuchungen bei.

Die brusterhaltende Therapie beim Mamma-Karzinom erwies sich in zahlreichen in den letzten Jahrzehnten durchgeführten Studien der Mastektomie als ebenbürtig. Dennoch erfordert auch eine etablierte Therapie in regelmäßigen Zeitabständen eine retrospektive Evaluierung, um gegebenenfalls Schwachstellen dieser Behandlung aufzudecken und so den zukünftigen Therapieerfolg zu optimieren. Von 1963 bis 1996 wurden an der Universitäts-Frauenklinik Berlin-Charlottenburg sowie der I. Frauenklinik der Universität München 1416 Patientinnen mit Mammakarzinom brusterhaltend therapiert. Die Behandlung bestand aus Tumorektomie plus axillärer Dissektion mit anschließender Bestrahlung der Restbrust von 50 Gy. Im Rahmen einer retrospektiven Studie zur Therapiekontrolle wurde der Krankheitsverlauf dieser Frauen ausgewertet, wobei besonders auf das Erstrezidiv, dessen jeweilige Prognosefaktoren und die therapieassoziierten Komplikationen eingegangen wurde. Das mediane Follow-up lag bei 49,0 Monaten. Die Gesamtüberlebensrate in unserem Kollektiv betrug 90,5% nach 5 Jahren bzw. 79,4% nach 10 Jahren, das rezidivfreie Gesamtüberleben lag nach 5 Jahren bei 86,5% und nach 10 Jahren bei 67,1%. Als Prognosefaktoren bezüglich des rezidivfreien Überlebens bestätigten sich Alter, Tumorgröße, Nodalstatus, histopathologisches Grading, Befall der Resektionsränder und Strahlentherapie. Für das Gesamtüberleben ergaben sich mit Ausnahme des Befalls der Resektionsränder und der Strahlentherapie die gleichen Risikofaktoren. Im Laufe der Nachbeobachtungszeit erlitten 202 Patientinnen (14,2%) ein Erstrezidiv. Hierbei handelte es sich bei 5,2% um ein Lokalrezidiv, bei 1,1% um ein Regionärrezidiv, und bei 7,9% trat das Erstrezidiv als generalisierte Metastasierung auf. Bezogen auf die Erstrezidivierung verteilten sich die generalisierten Rezidive folgendermaßen: In 18,8% fand sich ein Knochenbefall, in 15,8% war die Lunge betroffen, 7,9% der Frauen erlitten eine Lebermetastasierung und bei 1,5% war das Zentrale Nervensystem in Form einer Hirnmetastasierung befallen. Die einzelnen Rezidivlokalisationen unterschieden sich jeweils durch die Dauer bis zum Auftreten, durch ihre Überlebenszeiten sowie durch Prognosefaktoren untereinander. So traten die generalisierten Erstrezidive im Schnitt früher als die Lokalrezidive auf (45,3 versus 88,7 Monate im Median), wobei die jährliche Inzidenz der Fernmetastasen nach dem siebten postoperativen Jahr leicht abnahm, die Inzidenz der Lokalrezidive jedoch anstieg. Das Überleben nach einem Erstrezidiv hing stark von der Rezidivlokalisation ab: Patientinnen mit einem Lokalrezidiv zeigten eine mediane Überlebenszeit von 125,8 Monaten, mit einem regionären Erstrezidiv von 66,1 Monaten, und mit einem generalisierten Erstrezidiv von 16,3 Monaten. Hierbei wurde die Knochenmetastasierung im Durchschnitt 26,0 Monate, die Lungenmetastasierung 14,7 Monate, die Hirnmetastasierung 12,7 Monate und die Lebermetastasierung 6,3 Monate überlebt. Als eindeutige Prognosefaktoren für ein Lokalrezidiv erwiesen sich Alter, Resektionsrandbefall und Bestrahlung. Nicht-invasive Karzinome hatten ein relativ hohes Lokalrezidivrisiko. Bei der generalisierten Metastasierung konnten Alter, Tumorgröße, Lymphknotenstatus und histopathologisches Grading als Prognosefaktoren bestätigt werden. Als Komplikationen der brusterhaltenden Therapie fanden sich einerseits operative Nebenwirkungen wie Serom (10,5%), Hämatom (5,5%) und Wundinfektion (4,0%), andererseits durch Bestrahlung hervorgerufene Nebenwirkungen wie Erythem (15,1%), Mamma-Ödem (12,6%), Epidermiolyse (6,3%), Pigmentstörungen (6,2%) und Sklerose/Fibrose (5,1%). Ein Lymphödem als Folge beider Therapiemaßnahmen entwickelte sich bei 6,5% der Patientinnen. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die in prospektiven sowie retrospektiven Studien sich als effektiv herausgestellte Therapiemethode der Brusterhaltung beim Mammakarzinom, bei der bei sorgfältiger Durchführung ohne Verstümmelung wie bei einer Mastektomie dennoch entsprechend gute Überlebensraten sowie ein geringes Lokalrezidivrisiko erreicht werden können. Es muß auch noch nach Jahren mit meist intramammären Spätrezidiven gerechnet werden. Grundsätzlich wird das Gesamtüberleben durch Auftreten eines Lokalrezidivs jedoch wenig beeinflußt. Die Gesamtprognose beim Brustkrebs scheint also nicht so sehr durch die lokale Therapie, sondern vielmehr durch die bereits frühzeitig in Form von Mikrometastasen in die Peripherie gestreuten Tumorzellen und die daraus folgende Generalisierung bestimmt zu sein.

Die Toxocariasis des Menschen ist eine weltweit verbreitete Infektionskrankheit. Die Übertragung erfolgt auf fäkal-oralem Weg durch Aufnahme von Wurmeiern, die von den natürlichen Wirten - Hunden und Füchsen - ausgeschieden werden. Die Pathologie wird durch Wanderung, Lokalisation, Anzahl der Larven und durch die Intensität der Abwehrreaktion des Wirtes bestimmt. Diese bedingt beim Menschen, der eigentlich Fehlwirt ist, ein klinisch sehr variables Erscheinungsbild. Unterschieden werden können das klinisch meist schwerwiegendere okuläre und das klinisch eher polymorphe viszerale Larva migrans- Syndrom. Aber nicht nur die klinische Diagnostik angesichts unterschiedlich häufiger und unterschiedlich ausgeprägter klinischer und laborchemischer Befunde und Symptome erscheint schwierig. Der Nachweis der Larve im Biopsat oder Punktat kann nur selten geführt werden, so dass der Immundiagnostik eine besondere Bedeutung zukommt. Die Aussagekraft der Antikörpernachweismethoden, wie der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder der Enzyme-linked Immunoelectrotransfer Blot (EITB) mit dem exkretorisch/sekretorischen (E/S) Antigen der Zweitlarve werden durch den fehlenden Goldstandard, durch die Kreuzreaktionen mit Antigenen verwandter Helminthen oder auch mit weit verbreiteten Antigenen wie dem Phosphorylcholin (PC) und durch den Durchseuchungstiter eingeschränkt. Da sich der IgG4-ELISA bereits in der Immundiagnostik anderer Helminthosen, wie den Filariosen und Echinokokkosen bewährt hat, erschien die Untersuchung des IgG4-ELISA auch bei einer Toxocariasis ein sinnvoller Ansatz zur Verbesserung der Diagnostik. Auf der Basis des bereits etablierten IgG-ELISA wurde daher ein IgG4-ELISA getestet. Als Untersuchungsmaterial standen uns 4298 Patientenseren mit dem Verdacht auf eine Toxocariasis, 59 kreuzreagierende Seren von Patienten mit einer nachgewiesenen anderen Helminthose und 997 Blutspenderseren zur Verfügung. Diese drei Kollektive wurden mit dem IgG-ELISA auf Antikörper gegen T.canis getestet. Auswahlkriterium war ein Antikörpertiter >100 Antikörpereinheiten (AKE). Das erste Kollektiv reduzierte sich dadurch auf 427 Seren. An Hand von 22 histologisch nachgewiesenen und publizierten Toxocariasis-Fällen haben wir ein klinisches Scoresystem entwickelt und konnten schließlich aus den 427 Patienten 100 gemäß Kriterien der CDC in eine Gruppe mit 43 wahrscheinlichen und eine Gruppe mit 57 möglichen Toxocariasis-Fällen einteilen. Für die Evaluation des IgG4-ELISA standen somit schließlich 100 Seren von Personen mit dem Verdacht einer Toxocariasis zur Verfügung. An Hand des Auswahlkriteriums reduzierte sich das zweite Kollektiv von 59 auf 18, und das dritte Kollektiv von 997 auf 24 Personen. Die Untersuchung dieser Kollektive schließlich mit dem IgG4-ELISA ergab: 33% positive Ergebnisse bei den Seren von Patienten mit dem Verdacht einer Toxocariasis (ohne Unterschied zwischen den beiden klinischen Gruppen), 17% bei den Seren von Patienten mit einer anderen Helminthose und 21% bei den Blutspenderseren. Das bedeutet, dass nach Untersuchung mit zwei Testverfahren (IgG- und IgG4-ELISA) die Anzahl positiver Befunde bei den Patienten mit Verdacht einer Toxocariasis doppelt so groß wie bzw. um mehr als ein Drittel größer ist als bei den anderen Kollektiven. Ein positiver Befund in beiden Testverfahren kann somit als Indikator für eine Toxocariasis dienen und stellt zusammen mit klinischen und laborchemischen Befunden und Symptomen das beste Verfahren zur Diagnostik einer Toxocariasis dar, zumal bei den anderen beiden Kollektiven (Blutspenderseren, Seren von Patienten mit einer anderen Helminthose) keine Assoziation zwischen den Testverfahren, laborchemischen und klinischen Befunden und Symptomen besteht. Der IgG4-ELISA trägt hierbei, wie die Untersuchungen zeigen, zu einer Verbesserung v.a. der Spezifität der serologischen Untersuchungen bei.

Bisher wurden lediglich einzelne Fälle veröffentlicht, in denen über okuläre Veränderungen bei Patienten mit kutaner und mukokutaner Leishmaniose berichtet wurde. Diese betrafen die vorderen Augenabschnitte und Adnexe, wobei Blepharitis, Liddeformationen, Konjunktivitis und Keratitis die am häufigsten beschriebenen Veränderungen waren. Von der viszeralen Leishmaniose (Kala-Azar) wußte man aus großangelegten Studien aus China [68,69] sowie aus Einzelberichten [47,54,58,65,83], dass sie in großer Regelmäßigkeit Veränderungen auch am Augenhintergrund hervorruft, nämlich insbesondere retinale Blutungen und anteriore Uveitis. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären, ob sich bei der kutanen und mukokutanen Leishmaniose ebenso Veränderungen des Augenhintergrundes feststellen lassen und inwieweit bereits beschriebene Veränderungen der vorderen Augenabschnitte und Adnexe von epidemiologischer Relevanz sind. In einem fünfmonatigen Zeitraum wurden in Paraguay 55 Patienten ophthalmologisch untersucht. Die Untersuchung erfolgte größtenteils in den Endemiegebieten Paraguays. Desweiteren untersuchten wir vor Ort 39 nicht-infizierte Kontrollpersonen. Dies ermöglichte einen direkten Vergleich beider Gruppen, da sie gleiche äußere soziale und klimatische Bedingungen aufwiesen. Die Diagnose bzw. deren Ausschluß stellten wir klinisch, mit Hilfe des Intrakutantests nach Montenegro, mit serologischen Methoden bzw. durch Erregernachweis. Die Ergebnisse zeigen, dass zum einen entzündliche Veränderungen an vorderen Augenabschnitten sowie Adnexen weitaus häufiger in der Patientengruppe als im Kontrollkollektiv vorkommen. Andererseits finden sich die gleichen Veränderungen gehäuft bei den Patienten, welche noch aktive Läsionen aufweisen, im Vergleich zu jenen, deren Läsionen bereits vernarbt sind. Blepharitis und korneale Stromaveränderungen in Form weißlicher Eintrübungen finden sich nach dem χ 2 -Test statistisch signifikant gehäuft bei den Patienten mit aktiven Läsionen im Vergleich mit der Kontrollgruppe (p

Die Bedeutung der nativen Spiral-CT für die Diagnostik akuter Flankenschmerzen und speziell für die Detektion von Harnleitersteinen ist nach heutigem Kenntnisstand unbestritten. Vielfach wurden die exzellente Treffsicherheit und die differentialdiagnostischen Fähigkeiten dieser Methode bestätigt. Die Überlegenheit gegenüber den konkurrierenden Verfahren ist eindeutig. Trotz der unbestrittenen diagnostischen Vorteile gilt die verhältnismäßig hohe Strahlenexposition als bedeutender Nachteil der Spiral-CT. Dieser Sachverhalt wiegt schwer, weil die betroffenen Patienten vergleichsweise jung sind und infolge des chronischen Verlaufs des Harnsteinleidens wiederholt untersucht werden müssen. Aus diesem Grund, gibt es seit geraumer Zeit Bestrebungen, Untersuchungs-Protokolle für die Spiral-CT zu entwickeln, die mit einer minimalen Strahlenbelastung auskommen. Selbstverständlich müssen bei einem Niedrigdosis-Verfahren eine hohe Bildqualität und letztendlich eine den Standard-Protokollen mit konventioneller Dosisbelastung ebenbürtige diagnostische Aussagesicherheit gewährleistet werden. Für die native Spiral-CT der ableitenden Harnwege gibt es diesbezüglich bisher kaum Erfahrungen. Das Niedrigdosis-Verfahren wird bevorzugt zur Beurteilung von anatomischen Regionen mit ausgeprägten Unterschieden im Detailkontrast der einzelnen Strukturen eingesetzt. Eine besonders geeignete Indikation ist demnach der Nachweis von Harnleiterkonkrementen. Gegenstand der vorliegenden Untersuchung ist die Überprüfung eines eigens entwickelten Niedrigdosis-Protokolls zur Abklärung akuter Flankenschmerzen unter dem speziellen Gesichtspunkt der Aussagesicherheit des Harnstein-Nachweises. Zum besseren Verständnis dieser Fragestellung werden die Grundzüge der Spiral-CT und des Niedrigdosis-Verfahrens dargelegt. In der hier vorgelegten Studie wurde ein Kollektiv von 109 Patienten mit akuten Flankenschmerzen mit einer nativen Spiral-CT nach dem Niedrigdosis-Protokoll untersucht. In 80 Fällen (73%) lag ein akutes Harnsteinleiden vor. Die Prävalenz der Urolithiasis ist bei diesen Patienten vergleichsweise hoch. In anderen Studien zur Überprüfung des diagnostischen Stellenwerts der nativen Spiral-CT liegt sie in einem Bereich von 39%-69% (26, 59, 54, 89, 100). Dies liegt daran, dass es sich hier um ein hochselektiertes Kollektiv handelt, da die Indikation zur Durchführung der nativen Spiral-CT ausschließlich von Urologen unter dem Aspekt Urolithiasis gestellt wurde. Mit dem hier vorgestellten Niedrigdosis-Verfahren wird pro Untersuchungsgang eine Reduktion der effektiven Dosisbelastung des Patienten auf ein Drittel bzw. ein Viertel der sonst gebräuchlichen konventionellen CT-Protokolle erzielt. Der diagnostische Stellenwert des Niedrigdosis-Verfahrens wurde anhand einer Beurteilung der Sensitivität und Spezifität für den Nachweis von Harnleitersteinen bestimmt. Daher wurden für einen direkten Vergleich entsprechende Ergebnisse bewährter Standard-Protokolle mit konventioneller Dosis herangezogen. Es zeigt sich, dass die diagnostische Aussagesicherheit der nativen Spiral-CT nach dem Niedrigdosis-Verfahren bei der Beurteilung durch einen erfahrenen Untersucher im Bereich des für etablierte Standard-Protokolle üblichen Niveaus liegt. Die native Spiral-CT ist auch im Niedrigdosis-Protokoll ein hervorragendes Verfahren zur primären Untersuchung von Patienten mit akuten Flankenschmerzen. Für diese Methode konnte eine hohe Aussagesicherheit für den Nachweis von Harnleitersteinen und weitere nicht steinassoziierte pathologische Prozesse nachgewiesen werden. Der entscheidende Gewinn ist die erhebliche Reduktion der effektiven Dosisbelastung. Mit dieser Methode gelingt es, den wichtigsten Nachteil der konventionellen nativen Spiral-CT - die verhältnismäßig hohe Dosisbelastung - zu beseitigen. Die weitere Verbreitung dieses Verfahrens ist wünschenswert. Dies gilt insbesondere auch unter dem Aspekt der Zuverlässigkeit und Schnelligkeit der Methode. Sie ermöglicht eine Beschleunigung der Diagnostik und somit ein zügiges Einleiten der erforderlichen Therapie.

Der unterschiedliche natürliche Verlauf der HIV-Erkrankung mit Ausprägungen von schnell progredienten bis langjährig asymptomatischen Fällen ist bis dato nicht ausreichend erklärbar. Im Lichte der sich in den letzten Jahren mehrenden wissenschaftlichen Erkenntnisse über bio-psychosoziale Zusammenhänge in der Medizin, wurde deshalb in dieser Untersuchung folgende Frage formuliert: Können psychosoziale Aspekte die Progression der HIV-Erkrankung bei homosexuellen Männern beeinflussen? Die hierzu vorliegende Literatur bot ein heterogenes Bild: Bisher waren Korrelationen zwischen psychosozialen Aspekten und der Progression der HIV-Erkrankung nur vereinzelt beschrieben worden. Ein auffallendes methodisches Manko der meisten Arbeiten lag in der Verwendung von unspezifischen Instrumentarien, welche nicht auf die psychischen, sozialen und kulturellen Besonderheiten der untersuchten Population ausgerichtet waren. Hier wurde eine spezifischere Herangehensweise gewählt. Dazu wurden neben der systematischen Auswertung von bereits beschriebenen Progressionsfaktoren, Forschungsarbeiten zu vorherrschenden psychosozialen Konditionen HIV-infizierter homosexueller Männer (wie beispielsweise Stigmatisierung, Homophobie und gesellschaftliche Bedeutungen von AIDS) herangezogen. Insgesamt konnten hierdurch 16 Themenbereiche postuliert werden, welche in dieser Arbeit untersucht wurden. Ein retrospektives, exploratives und somit hypothesengenerierendes Verfahren wurde gewählt. Zwei Gruppen homosexueller HIV-infizierter Männer in deutlich verschiedenen Progressionsstadien (Long-Term-Non-Progressoren und Short-Term-Progressoren) wurden so festgelegt, daß annähernd die Konstrukte Progression und Nicht-Progression repräsentiert waren. Ein spezifischer und populationszentrierter Fragebogen wurde entwickelt und in einer Pilotstudie optimiert. Diesem "Fragebogen zu individuellen und gesellschaftlichen Aspekten der HIV-Infektion" (FIGAH), wurden acht zusätzliche, häufig verwendete, meist standardisierte psycho- und soziometrische Verfahren angeschlossen, um die 16 zu untersuchenden Themenbereiche zu erfassen. Die Datenanalyse umfaßte zwei Schritte. Nach einer quantitativen Auswertung der Fragebögen wurden die ermittelten Gruppenunterschiede auch einer qualitativen Analyse unterzogen. Hierbei wurden sozialwissenschaftlich fundierte Verfahren der Inhaltsanalyse verwendet, welche in einem speziellen hierarchischen Verfahren, geordnet nach statistischer Relevanz der einzelnen Gruppenunterschiede, ein konsistentes Gesamtergebnis generieren sollten. Ziel der Inhaltsanalyse war die Zusammenfassung, Explikation und Strukturierung der Gruppenunterschiede zu psychosozialen Typologien. Insgesamt konnten 13 Long-Term-Non-Progressoren und neun Short-Term-Progressoren rekrutiert werden. 12,5 % der 415 Items des FIGAH und 35,5% der 51 Dimensionen der zusätzlichen Fragebögen zeigten statistisch sensitive Daten. Hiervon ausgehend ergab die durchgeführte inhaltsanalytische Auswertung für elf der 16 Themenbereiche relevante psychosoziale Gruppenunterscheidungen: • Subjektive Qualität der jetzigen Lebenssituation • Akzeptanz der eigenen Homosexualität • Strukturierung der homosexuellen Identität nach außen • Reaktionen auf Stigmatisierung der Homosexualität • Qualität und Bedeutung schwuler Subkultur • Sexueller Handlungsstil • Emotionale Bewertung der HIV-Infektion • Offenbarung des HIV-Befundes und Reaktionen auf Stigmatisierungen • Gesundheits-, Krankheitskonzepte und Verhalten • Qualität des Arzt-Patienten-Verhältnisses • Reflexion der öffentlichen Bewertung von Homosexualität und HIV-Infektion Im Vergleich zu früheren Befunden waren folgende Feststellungen zu treffen: Einige Hypothesen zur HIV-Krankheitsprogression konnten untermauert werden, nämlich 'subjektive Lebensqualität', 'Krankheitsverarbeitung' und 'Akzeptanz der eigenen Homosexualität'. Die meisten der in dieser Arbeit gefundenen HIV-Progressionskorrelationen wurden in dieser Form dagegen bisher noch nicht beschrieben. Hierzu zählten die Themenbereiche der 'homosexuellen Identifizierung', des 'sexuellen Handlungsstiles' sowie des 'emotionalen Umganges mit der HIV-Infektion'. Long-Term-Non-Progressoren wiesen im Vergleich zu Short-Term-Progressoren beispielsweise weniger internalisierte Homophobie auf, führten weitaus häufiger längerfristige partnerschaftliche Beziehungen zu Männern oder maßen der HIV-Infektion einen deutlich weniger wichtigen Stellenwert im Alltagsleben bei. Aufgrund des retrospektiven, hypothesengenerierenden und semiqualitativen Studiendesigns wurde auf gewisse Kautelen in der Beurteilung der Ergebnisse aufmerksam gemacht. Grundsätzlich sind die ermittelten Ergebnisse als korrelativ und nicht als kausal-attribuierend zu bewerten. Des weiteren ist eine gewisse Subjektivität der inhaltsanalytischen Auswertung zu berücksichtigen. Eine mögliche Beeinflussung der Resultate durch ein unterschiedlich ausgeprägtes Krankheitsgefühl bei den einzelnen Untersuchungsteilnehmern kann nicht ausgeschlossen werden. Der Untersuchungszeitraum dieser Arbeit liegt bereits einige Jahre zurück. Seither lassen sich wesentliche Entwicklungen in der gesellschaftlichen und individuellen Perzeption der HIV-Erkrankung diskutieren. Diese veränderten Untersuchungsbedingungen hätten die Ergebnisse dieser Arbeit möglicherweise modifiziert, die Grundthese einer psychosozialen Beeinflussung der HIV-Krankheitsprogression bliebe aber davon unabhängig bestehen. Hypothesengenerierend ist das Postulat eines Zusammenhanges zwischen psychosozialen Aspekten und der Progression der HIV-Erkrankung bei homosexuellen Männern somit die wichtigste Schlußfolgerung dieser Studie. Sie liefert ein profundes Argument für die Richtigkeit und Akzeptanz bio-psycho-sozialer Medizinmodelle und für die Notwendigkeit weiterer Erforschung.

Die allogene Transplantation des Dünndarms ist wegen der hohen Immunogenität des Organs problematisch. Da die Immunsuppression des Empfängers alleine keine befriedigenden Ergebnisse liefert, stellt sich die Frage, ob eine ex-vivo Vorbehandlung des Organs zur Reduktion der Immunogenität Vorteile bietet. Für dieses Vorhaben wurde ein computergesteuertes ex-vivo Perfusionssystem entwickelt, das eine mehrstündige, normotherme Perfusion mit erythozytenhaltigen Perfusionslösungen erlaubt. Bevor Vorbehandlungsprotokolle zum Einsatz kommen können, müsste untersucht werden, ob das Transplantat durch die mehrstündige ex-vivo Perfusion selbst geschädigt wird. Die vorliegende Dissertation zeigt, dass eine zweistündige, normotherme ex-vivo Perfusion eines Dünndarmsegments der Ratte mit unserem selbstentwickelten Perfusionssystem möglich war, ohne dass das Organ erkennbaren Schaden nahm. Von den getesteten Hämodilutionslösungen erwies sich der Krebspuffer und die kontinuierliche Substitution von Noradrenalin, durch die Unterdrückung von Hyperämie und Hypersekretion, als am günstigsten (Gruppe 3). Bei der Verwendung von Krebspuffer alleine als Hämodilutionslösung kam es zu einer nachteiligen Hyperämie und Hypersekretion (Gruppe 2). NaCl/HCO3-Puffer als Hämodilutionslösung zeigte sich als in jeder Hinsicht unbrauchbar (Gruppe 1). Mittels verschiedener metabolischer Studien und Funktionstests konnte in den Gruppen zwei und drei die Vitalität des Organs während des Versuchs bewiesen werden. Ebenso konnte die strukturelle Integrität des Darms am Ende der Versuche durch histopathologische Untersuchungen belegt werden. Das Versuchsprotokoll der Gruppe 3 ermöglicht die zweistündige ex-vivo Perfusion von Dünndarmtransplantaten, ohne dass das Organ dadurch nennenswert geschädigt wird und kann somit für verschiedenste Vorbehandlungskonzepte genutzt werden.

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, den In-vivo-Kauflächenverschleiß von metallfreien Artglass-Kronen im Front und Seitenzahngebiet nach einem Monat und einem Jahr Tragedauer zu messen. Hierfür wurden bei 60 Patienten insgesamt 93 Artglass-Kronen nachuntersucht. Es handelte sich dabei um 36 Frontzahnkronen, 28 Prämolaren- und 29 Molarenkronen, die an der Poliklinik für Zahnärztliche Prothetik der Universität München im Rahmen einer prospektiven Studie angefertigt worden waren. Die Kronen wurden jeweils nach einem Monat und einem Jahr Tragedauer nachuntersucht. Dazu wurden Silikonabformungen und Gipsreplikas angefertigt. Die okklusalen Kontaktpunkte wurden angefärbt und fotografiert. Anschließend erfolgte die dreidimensionale Erfassung der Kauflächen unter Verwendung des an der Poliklinik für Zahnerhaltung entwickelten Scanners Laserscan 3D. Das Gerät arbeitet mit einer Auflösung von 5 µm in vertikaler Richtung und einer Reproduziergenauigkeit von 1 µm. Die gewonnenen Datensätze wurden dann mit dem Programm „Match 3D“ ausgewertet. Dabei erfolgt die Verschleißberechnung durch referenzpunktfreie Überlagerung der 3D-Daten des Ausgangsbefundes mit den 3D-Daten der jeweiligen Nachuntersuchung mittels eines mathematischen Algorithmus. Der durchschnittliche Höhenverlust der Gesamtkaufläche, der okklusalen Kontaktpunkte sowie der Stütz und Scherhöcker wurden auf diese Weise berechnet und statistisch ausgewertet. Für die Gesamtkaufläche ergab sich ein mittlerer vertikaler Höhenverlust von 12 µm (±26 µm SD) bei den Frontzahnkkronen, von 21 µm (±34 µm SD) bei den Prämolarenkronen und von 19µm (±30 µm SD) bei den Molarenkronen nach einem Monat Tragedauer. Nach einem Jahr waren die Verschleißwerte im Mittel auf 37 µm (±54 µm SD) bei den Frontzahnkronen, 48 µm (±79 µm SD) bei den Prämolarenkronen und 72 µm (±119 µm SD) bei den Molarenkronen angestiegen. Ein signifikanter Einfluß der Kronenposition konnte mittels Mann-Whitney- Rangsummentest für beide Trageperioden nicht nachgewiesen werden. Die Auswertung der okklusalen Kontaktpunkte ergab eine leichte Tendenz zu höheren Abrasionswerten von im Mittel 18 µm (±37 µm SD) für Frontzahnkronen, 32 µm (±53 µm SD) für Prämolarenkronen und 44 µm (±49 µm SD) für Molarenkronen nach einem Monat Tragedauer. Nach einem Jahr Tragedauer stieg der mittlere Verschleiß der okklusalen Kontaktpunkte auf 35 µm (±58 µm SD) bei den Frontzahnkronen, 54 µm (±62 µm SD) bei den Prämolarenkronen und 105 µm (±140 µm SD) bei den Molarenkronen an. Der Mann-Whitney-URangsummentest ergab einen signifikant höheren Verschleiß der okklusalen Kontaktflächen der Molarenkronen im Vergleich zu den Frontzahnkronen und zwar sowohl nach einem Monat Tragedauer (p = 0,002) als auch nach einem Jahr (p = 0,002). Für die Prämolarenkronen ergab sich weiterhin ein mittlerer Verschleiß der Stützhöcker von 22 µm (±35 µm SD) und der Scherhöcker von 20 µm (±34 µm SD) nach einem Monat Tragedauer. Nach einem Jahr waren die Werte auf 41 µm (±66 µm SD) für die Stützhöcker und 56 µm (±95 µm SD) für die Scherhöc??ker angestiegen. Die Stützhöcker der Molarenkronen zeigten einen mittleren Verschleiß von 23 µm (±32 µm SD) nach einem Monat und von 77 µm (±120 µm SD) nach einem Jahr, für die Scherhöcker ergaben sich Werte von 14 µm (±33 µm SD) nach einem Monat und von 69 µm (±126 µm SD) nach einem Jahr Tragedauer. Die Unterschiede zwischen Prämolaren- und Molarenkronen waren jedoch für beide Trageperioden bei Testung mit dem Rangsummentest nach Mann-Whitney nicht signifikant. Unter Berücksichtigung des kurzen Beobachtungszeitraums kann geschlussfolgert werden, das der okklusale Verschleiß von metallfreien Artglass-Kronen für die meisten Front und Seitenzahnkronen akkzeptabel ist. Allerdings muss dabei die hohe Streuung der gemessenen Werte berücksichtigt werden. Für die Zukunft erstrebenswert wäre ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Gipsreplikas, um die Streuung der Messwerte zu verringern und Mittelwertunterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen mit größerer Trennschärfe zu erfassen. Weiterhin sollte die Erfassung der okklusalen Kontaktflächen genauer erfolgen. Ein verbessertes Verfahren wird vorgeschlagen.

Die Malaria tropica ist zu Beginn des 21.Jahrhunderts in den tropischen Ländern wegen hoher Inzidenz und Letalität v.a. unter Kindern und Schwangeren nach wie vor ein sehr ernst zu nehmendes Problem. Frühere Hoffnungen auf die komplette Eradikation der Malaria erwiesen sich in großen Teilen Afrikas, Asiens und Südamerikas als haltlos. Gerade die Effektivität von Chloroquin, das wegen guter Wirksamkeit, großer Sicherheit, geringer Nebenwirkungen und niedriger Kosten bei der Prophylaxe und Behandlung der unkomplizierten Malaria jahrelang favorisiert worden war, wird durch zunehmende Resistenz des Erregers Plasmodium falciparum beeinträchtigt [Ridley 1998, Wellems & Plowe 2001]. Studien über die Wirkungsweise Chloroquins – und umso mehr über die gegen das Mittel gerichtete Resistenz- lieferten widersprüchliche Ergebnisse. Weit gehende Einigkeit herrscht im Grundsatz darüber, dass Chloroquin den Abbau des Wirt-Hämoglobins als primäre Nahrungsquelle des Parasiten in der Verdauungsvakuole beeinträchtigt. Ebenso ist gezeigt worden, dass resistente Parasiten Chloroquin in geringerem Maße anreichern. Studien brachten dies mit der pH-Regulation oder einer aktiven Chloroquin-Effluxpumpe an der Nahrungsvakuole in Verbindung, ähnlich dem Resistenzmechanismus von Tumorzellen im Rahmen der so genannten „multiple drug resistance“. Das Auftreten von bestimmten Punktmutationen im sog. Plasmodium falciparum multiple drug resistance Gen 1 (Pfmdr1 auf Chromosom 5), das für das Efflux-Protein kodieren könnte, ist mit Chloroquinresistenz assoziiert worden [Foote et al. 1989, 1990]. In dieser Studie wurden an Plasmodium falciparum-Isolaten mittels PCR und anschließender Restriktionsenzymanalyse Mutationen an den Codons 86, 1042, 1246 und 182 des pmfdr1-Gens und deren Korrelation zu in vivo-Daten von Patienten untersucht, die in Uganda wegen Malaria tropica mit Chloroquin behandelt worden waren. Das Ziel der Studie war, die Punktmutationen als mögliche Ursachen für die Chloroquinresistenz zu bewerten und sie als Kriterien für die Therapiewahl und die Einschätzung des klinischen Verlaufs zu evaluieren. Dabei erwies sich die Prävalenz der Chloroquinresistenz in Uganda bei 40 resistenten unter 57 untersuchten Proben als recht hoch (79%), v.a. im Vergleich zu früheren Publikationen (4- 26%). Assoziationen zwischen in vivo-Resistenz gegen Chloroquin und den Pfmdr1- Polymorphismen ließen sich in dieser Studie zwar belegen: Bei der Auswertung aller PCRErgebnisse zeigte sich, dass Resistenzen durchgehend häufiger auftraten, wenn Mutationen an einem der drei untersuchten Codons vorhanden waren (86%-100%, bei Wildtyp nur 55-64%). In 90% aller resistenten Proben war mindestens ein Pfmdr1-Polymorphismus nachweisbar. Dennoch ist die Einschätzung des klinischen Verlaufs anhand der Pfmdr1-Polymorphismen nicht verlässlich: bei Individuen müssen z.B. auch Faktoren wie Immunität berücksichtigt werden. Im Gegensatz zu einer einfachen Verknüpfung mit der CQR muss ein Zusammenspiel der untersuchten Mutationen mit weiteren genetischen Veränderungen angenommen werden. Dass es sich hierbei um das von Su et al. [1990] identifizierte Cg2-Gen auf Chromosom 7 handelt, wurde in den letzten Jahren propagiert, ist aber mittlerweile unwahrscheinlich geworden. Vielmehr könnte dem in der Nähe gelegenen Pfcrt [Fidock et al. 2000] eine Schlüsselrolle zukommen. Ob dieses oder noch andere Kofaktoren eine Rolle spielen, müssen allerdings weitere Untersuchungen ergeben.

In der vorliegenden Arbeit wurde bei 50 Patienten im Mittel 39 Monate nach orthotoper Herztransplantation der Einfluss einer immunsuppressiven Therapie bestehend aus Cyclosporin A und Glukokortikoiden auf den Knochenstoffwechsel und den Sexualhormonhaushalt untersucht. Darüber hinaus befasst sich die Studie mit der Wirkung einer Standardtherapie mit Kalzium und einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenen Hypogonadismus auf den Knochenstoffwechsel sowie den Nutzen einer zusätzlichen Therapie mit dem Vitamin D Metaboliten Calcitriol im Vergleich zu Placebo. Bei Einschluss in die Studie fand sich nur bei 10% der Patienten ein normaler Mineralsalzgehalt im Bereich der LWS, bei 48% ließ sich eine Osteopenie und bei 42% eine Osteoporose nachweisen. Die Rate der radiologisch nachgewiesenen Wirbelkörperfrakturen betrug 4%. Aufgrund der geringen Frakturrate ergab sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Knochendichte und der Frakturhäufigkeit bei Einschluss in die Studie. Der dynamische Knochenstoffwechsel wurde anhand der Knochenresorptionsparameter Pyridinolin, Desoxypyridinolin und des Aminoterminalen Kollagen Typ I Telopeptid (NTx) untersucht. So waren bei Einschluss in die Studie bei 47% der Patienten Pyridinolin und bei jeweils 57% Desoxypyridinolin und NTx als Hinweis auf eine pathologisch gesteigerte Knochenresorption erhöht. Die Querschnittsanalyse zeigte, dass es auch ohne präventive Therapie zu einem Anstieg des Mineralsalzgehaltes ebenso wie zu einer tendenziellen Abnahme aller Resorptionsparameter mit zunehmenden Abstand zur Herztransplantation kommt. Dies ist vor allem auf die gesteigerte Mobilität der Patienten und die Reduktion der Glukokortikoid-Dosis zurückzuführen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass bei 66% der Patienten nach orthotoper Herztransplantation ein erhöhter Parathormonspiegel im Sinne eines Hyperparathyreoidismus vorliegt. Als Ursache für diesen Anstieg ist vor allem die Verschlechterung der Nierenfunktion nach Herztransplantation, bedingt durch die Nephrotoxizität von Cyclosporin A, anzusehen. Dies wird durch eine positive Korrelation zwischen dem Serum-Kreatinin und dem Parathormonspiegel belegt. Bei Patienten mit erhöhtem Parathormonspiegel zeigt sich keine signifikante Verminderung der Knochendichte. Ein Grund hierfür ist einerseits die Tatsache, dass mit dem Abstand zur Herztransplantation der Mineralsalzgehalt des Knochens auch ohne Therapie ansteigt, andererseits der kurze Beobachtungszeitraum von einem Jahr und die relativ geringe Patientenanzahl. Auch das Vorliegen eines Hypogonadismus stellt einen Risikofaktor bei der Entstehung der Posttransplantationsosteoporose dar. So zeigte sich bei hypogonaden Patienten im Vergleich zu normogonaden Patienten ein signifikant niedrigerer Mineralsalzgehalt. Nach Herztransplantation kommt es bei 30% der Patienten zur Entstehung eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Patienten mit einem nachgewiesenen Hypogonadismus wiesen inadäquat niedrige Gonadotropinspiegel mit einer normalen Stimulierbarkeit durch Gonadotropin-releasing Hormon auf. Als mögliche Ursache kommt vor allem eine Wirkung der Immunsuppression auf den Hypothalamus in Betracht. Unter einer Hormonsubstitution bei nachgewiesenem Hypogonadismus und einer Kalziumsubstitution kam es in der Calcitriol- und der Placebogruppe zu einem tendenziellen Anstieg des Mineralsalzgehaltes innerhalb eines Jahres. Die zusätzliche Gabe von Calcitriol führte zu keiner weiteren Zunahme der Knochendichte. Unter einer Therapie mit Calcitriol kam es jedoch zu einem signifikanten Abfall der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, ohne dass dieser die Norm erreicht. Ein Einfluss auf die Knochendichte wird möglicherweise erst später apparent. Im Vergleich hierzu kam es in der Placebogruppe unter alleiniger Substitution mit Kalzium und Hormonen zu keiner signifikanten Änderung des Parathormonspiegels und der Resorptionsmarker. Somit konnte mit dieser Studie gezeigt werden, dass eine alleinige Substitution von Kalzium und Hormonen bei nachgewiesenem Hypogonadismus im Langzeitverlauf (Einschluss im Mittel drei Jahre nach HTx) genügt, um einen weiteren Knochendichteverlust nach Herztransplantation aufzuhalten oder sogar den Mineralsalzgehalt zu steigern. Nach den bisherigen Ergebnissen kann eine generelle Therapie mit Vitamin D Metaboliten in der Spätphase nicht empfohlen werden. Unter der Behandlung mit Calcitriol kommt es jedoch zur Abnahme der Knochenresorptionsmarker und des Parathormonspiegels, so dass die Entscheidung zur Therapie mit Calcitriol individuell erfolgen sollte und insbesondere ein Einsatz in der Frühphase nach Herztransplantation noch positive Effekte erbringen könnte.

Die enterpathogenen Yersinia-Spezies unterlaufen die primären Abwehrmechanismen des Wirtes durch Einflußnahme auf Signaltransduktionskaskaden. Diese Subversion wird von einem 70 kDa Virulenzplasmid vermittelt, welches für ein Typ III Sekretion/Translokationsssystem und einige Virulenzfaktoren, sogenannte Yops (Yersinia outer proteins) kodiert. Die sechs bisher bekannten Effektor-Yops gelangen über das Sekretionssystem ins Zytoplasma von Makrophagen und Granulozyten, was in diesen zu einer Inhibition von Phagozytose, oxidative burst und Zytokinfreisetzung sowie zur Induktion der Apoptose führt. Ziel dieser Arbeit war es, die zellulären Angriffsproteine der Effektor-Yops YopM und YopO zu identifizieren. Als Methode diente das Yeast Two- Hybrid System. Es stellte sich heraus, dass YopM für diese Methode aufgrund seiner transskriptionsaktivierenden Eigenschaft nicht verwendbar ist. Dies und die Beobachtung, dass YopM in den Zellkern lokalisiert wird (77) deuten darauf hin, dass YopM möglicherweise als Transkriptionsfaktor in der Wirtszelle wirken könnte. Für YopO erbrachte die Two-Hybrid Untersuchung 31 positiv interagierende Klone, die als Rac1 (17 Klone, davon 4 unabhängige), Snk i.p. (11 Klone, davon 6 unabhängige) und Mus musculus spindlin (3 Klone) identifiziert werden konnten. Rac1 gehört zur Familie der Rho-GTPasen zu denen u.a. auch die Proteine RhoA und Cdc42 gehören. Diese kleinen G-Proteine sind in komplexer und in noch unvollkommen verstandener Weise an der Regulation vielfältiger Zellfunktionen beteiligt. Es konnte gezeigt werden, dass YopO neben Rac1 auch mit RhoA, nicht jedoch mit Cdc42 im Yeast Two-Hybrid System interagiert. Für YpkA, dem zu YopO homologen Protein aus Y. pseudotuberculosis zeigte sich das gleiche Interaktionsverhalten. Durch Koimmunopräzipitation konnten die Ergebnisse der Yeast Two-Hybrid Untersuchung mit einer zweiten, unabhängigen Methode bestätigt werden. Aus dem Zellysat von mit Yersinien infizierten humanen COS-Zellen, ließen sich RhoA und Rac1, nicht aber Cdc42 mit Hilfe von Anti-YpkA-Antikörpern koimmunopräzipitieren. In dieser Arbeit konnte mit zwei unabhängigen Methoden eine bis dahin unbekannte Affinität zwischen YpkA/YopO mit RhoA und Rac1 gezeigt werden. Es kann somit davon ausgegangen werden, dass RhoA und Rac1 die intrazellulären Angriffspunkte der Effektor- Yops YpkA bzw. YopO darstellen.