Korrelation von in vivo-Resistenz gegen Chloroquin mit allelischen Polymorphismen bei Plasmodium falciparum-Isolaten aus Uganda

Die Malaria tropica ist zu Beginn des 21.Jahrhunderts in den
tropischen Ländern wegen hoher Inzidenz und Letalität v.a. unter
Kindern und Schwangeren nach wie vor ein sehr ernst zu nehmendes
Problem. Frühere Hoffnungen auf die komplette Eradikation der
Malaria erwiesen sich in großen Teilen Afrikas, Asiens und
Südamerikas als haltlos. Gerade die Effektivität von Chloroquin,
das wegen guter Wirksamkeit, großer Sicherheit, geringer
Nebenwirkungen und niedriger Kosten bei der Prophylaxe und
Behandlung der unkomplizierten Malaria jahrelang favorisiert worden
war, wird durch zunehmende Resistenz des Erregers Plasmodium
falciparum beeinträchtigt [Ridley 1998, Wellems & Plowe 2001].
Studien über die Wirkungsweise Chloroquins – und umso mehr über die
gegen das Mittel gerichtete Resistenz- lieferten widersprüchliche
Ergebnisse. Weit gehende Einigkeit herrscht im Grundsatz darüber,
dass Chloroquin den Abbau des Wirt-Hämoglobins als primäre
Nahrungsquelle des Parasiten in der Verdauungsvakuole
beeinträchtigt. Ebenso ist gezeigt worden, dass resistente
Parasiten Chloroquin in geringerem Maße anreichern. Studien
brachten dies mit der pH-Regulation oder einer aktiven
Chloroquin-Effluxpumpe an der Nahrungsvakuole in Verbindung,
ähnlich dem Resistenzmechanismus von Tumorzellen im Rahmen der so
genannten „multiple drug resistance“. Das Auftreten von bestimmten
Punktmutationen im sog. Plasmodium falciparum multiple drug
resistance Gen 1 (Pfmdr1 auf Chromosom 5), das für das
Efflux-Protein kodieren könnte, ist mit Chloroquinresistenz
assoziiert worden [Foote et al. 1989, 1990]. In dieser Studie
wurden an Plasmodium falciparum-Isolaten mittels PCR und
anschließender Restriktionsenzymanalyse Mutationen an den Codons
86, 1042, 1246 und 182 des pmfdr1-Gens und deren Korrelation zu in
vivo-Daten von Patienten untersucht, die in Uganda wegen Malaria
tropica mit Chloroquin behandelt worden waren. Das Ziel der Studie
war, die Punktmutationen als mögliche Ursachen für die
Chloroquinresistenz zu bewerten und sie als Kriterien für die
Therapiewahl und die Einschätzung des klinischen Verlaufs zu
evaluieren. Dabei erwies sich die Prävalenz der Chloroquinresistenz
in Uganda bei 40 resistenten unter 57 untersuchten Proben als recht
hoch (79%), v.a. im Vergleich zu früheren Publikationen (4- 26%).
Assoziationen zwischen in vivo-Resistenz gegen Chloroquin und den
Pfmdr1- Polymorphismen ließen sich in dieser Studie zwar belegen:
Bei der Auswertung aller PCRErgebnisse zeigte sich, dass
Resistenzen durchgehend häufiger auftraten, wenn Mutationen an
einem der drei untersuchten Codons vorhanden waren (86%-100%, bei
Wildtyp nur 55-64%). In 90% aller resistenten Proben war mindestens
ein Pfmdr1-Polymorphismus nachweisbar. Dennoch ist die Einschätzung
des klinischen Verlaufs anhand der Pfmdr1-Polymorphismen nicht
verlässlich: bei Individuen müssen z.B. auch Faktoren wie Immunität
berücksichtigt werden. Im Gegensatz zu einer einfachen Verknüpfung
mit der CQR muss ein Zusammenspiel der untersuchten Mutationen mit
weiteren genetischen Veränderungen angenommen werden. Dass es sich
hierbei um das von Su et al. [1990] identifizierte Cg2-Gen auf
Chromosom 7 handelt, wurde in den letzten Jahren propagiert, ist
aber mittlerweile unwahrscheinlich geworden. Vielmehr könnte dem in
der Nähe gelegenen Pfcrt [Fidock et al. 2000] eine Schlüsselrolle
zukommen. Ob dieses oder noch andere Kofaktoren eine Rolle spielen,
müssen allerdings weitere Untersuchungen ergeben.