Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 06/19 Archiv

1. Background Stroke is a frequently occurring condition and a common cause of death and disability. Many stroke survivors are facing long-term disability. The consequences of stroke on patients’ functioning are usually complex and heterogeneous. Precise knowledge of patients’ stroke related disability is necessary in health services provision and research. Clinical stroke management, but also epidemiological and clinical research, depend on the careful detection of functioning problems, as well as resources, in patients with stroke. Two conceptual approaches to describe patients’ disability can be distinguished: the health status measurement and the classification approach. Health status measures, like standardized performance tests, rating scales, and questionnaires are used to operationalize and to assess patients’ burden of disease, functioning and health. The classification approach towards the description of patients’ health state is represented by the World Health Organization’s International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). The ICF provides a comprehensive conceptual framework and a unified standardized language to describe health and health related states, both at the individual, as well as at population levels. To enhance the applicability of the classification, ICF Core Sets for specific health conditions have been developed in an evidence based and consensus based process. The ICF Core Sets for Stroke are selections of salient ICF categories out of the whole classification, which describe the spectrum of problems in stroke patients’ functioning based on the universal language of the ICF. The ICF Core Sets for Stroke represent the practical implementation of the classification approach in clinical practice and research. The two approaches to represent stroke related disability, the health status measurement and the classification approach, can be regarded as complementary principles. From the classification perspective, the ICF and the ICF Core Sets can serve as standards to define what to measure. From the perspective of health status measurement the question how to measure can be answered. An explicit connection between the two approaches can be established by the so-called linking method. Thereby, using the ICF’s category system the contents of measures can be mapped, explored and compared in a standardized, transparent and straightforward way. The linking method can be useful for various purposes. The application of the linking method along with the ICF Core Sets constitutes a new approach for examining health status measures’ content validity. However, beyond content validity, meaningful measurement essentially depends on the psychometric quality of the applied instruments. Techniques based on modern test theory, especially Rasch analysis, are increasingly adopted to ensure instruments’ psychometric properties. 2. Objectives In the following, the doctoral thesis is subdivided into four parts. The first three parts present different studies performed to pursue the objectives named below. Each of the three studies contains a respective discussion section referring to the results of the study. The fourth part of the doctoral thesis refers to aim four, namely the discussion of the relationship between the methods presented in the previous three parts. The current doctoral thesis aims (1) to illustrate, how the connection between the health status measurement approach and the classification approach can be established by the application of the linking method, (2) to demonstrate, how this approach can be used to select health status measures based on their content validity, (3) to show, how the psychometric features of health status measures can be examined based on Rasch analyses, and (4) to discuss the relationship between the demonstrated methods in the context of the connection of the health status measurement and the classification approach. 3. Applying the linking method: Content comparison of patient-centered health status measures used in stroke based on the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF) The first study, “Content comparison of patient-centered health status measures used in stroke based on the International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF)” illustrates the application of the linking method in stroke measurement. The objective of this study was to examine and to compare the contents of patient-centred health status measures used in stroke. The specific aims of the study included the identification of generic and condition-specific patient-centred health status measures applied in stroke patients, the examination of the contents of the single measures based on their linking to the ICF, and the comparison of the contents of generic and stroke-specific measures. A systematic literature review was conducted to identify current generic and condition-specific patient-centred health status measures applied in stroke. The most frequently used instruments were selected. The contents of the selected measures were examined by linking the concepts within the instruments’ items to the ICF. Six generic and seven stroke-specific health status measures were selected. Within the selected instruments 979 concepts were identified. 200 different ICF categories were used to map these concepts. No single ICF category is contained in all instruments. Out of the total 200 different ICF categories used, 77 (40%) applied to only one of the 13 selected measures. Overall, the most frequently used category is b152 emotional functions’ contained in 53 items from 10 instruments. Stroke-specific measures more often address mental functions, while the selected generic instruments more often include Environmental Factors. The study provides an overview on current patient-centered health status measures in stroke and their covered contents. The results of the content comparison provide valuable information to facilitate and to account for the selection of appropriate instruments for specific purposes in clinical as well as research settings. 4. Selecting health status measures based on content validity: Comparison of stroke-specific health status measures with the Comprehensive ICF Core Set for Stroke The aim of the second study is to demonstrate how the ICF as a fundamental reference can be used to select health status measures according to their content validity. The specific aims are (1) to examine the content validity of the selected stroke-specific health status measures by comparing them with the Comprehensive ICF Core Set for Stroke, and (2) to discuss the selection of measures based on their coverage of the ICF Core Set. Taking the results from the previous study, the seven stroke-specific patient-centered health status measures are involved in the current analyses and compared to the Comprehensive ICF Core Set for Stroke. Descriptive frequency analyses are conducted to indicate the instruments’ bandwidth and specificity of content coverage regarding the ICF Core Set. 67 (52%) out of the 130 categories of the ICF Core Set are covered by at least one of the examined instruments. The single measures cover in total between 29% and 14% of the Comprehensive ICF Core Set for Stroke. Overall, 31 categories of the ICF Core Set are measured at the more specific 3rd and 4th levels by at least one of the seven instruments. All instruments cover Activity and Participation and Body Functions, but only two instruments address Environmental Factors. No categories of the ICF component Body Structures are contained in the examined instruments. In contrast the Comprehensive ICF Core Set for Stroke contains categories from all ICF components. The Quality of Life Instrument for Young Haemorrhagic Stroke Patients (HSQuale), the Stroke-specific Quality of Life Scale (SSQoL), and the Stroke Impact Scale(SIS) represent the top three instruments according to bandwidth as well as specificity of content coverage. The comparison of instruments against the Comprehensive ICF Core Set for Stroke can be used to characterize and compare measures’ content validity. The examination and comparison of patient-centered health status measures’ content validity accounting for the bandwidth and the specificity of content coverage can serve as a first step of selecting a measure. However, further features of the measures have to be considered. Especially, their psychometric properties have to be carefully examined to accomplish the well-founded choice of appropriate measures to assess stroke related health status. 5. Applying the Rasch method: Evaluation of the Stroke Impact Scale using Rasch Analyses The third study, the “Evaluation of the Stroke Impact Scale using Rasch Analyses” undertakes the psychometric evaluation of the Stroke Impact Scale 2.0 (SIS), in a German sample adopting Rasch based techniques. The specific aims of the study were to examine (1) the unidimensionality of the SIS domains and item fit, (2) the structure of the response scales, (3) the targeting of the domains, (4) reliability, (5) differential item functioning (DIF) or item bias for relevant patient groups, and (6) to compare the fit results of this study with the Rasch analysis results of the SIS 2.0 in a North American sample which led to the creation of the most current version of the SIS, the SIS 3.0. The Rasch analyses based on Master’s Partial Credit model has been carried out using data collected from stroke patients in Germany within an ongoing multicentric international study. 196 stroke patients from 16 study centers participated in the study and completed the Stroke Impact Scale. Unidimensionality of the eight SIS domains was confirmed according to the mean infit statistics (.97 to 1.02). 7 items displayed model misfit. Response categories of 25 items showed threshold disordering. For the domains Communication and Memory/Thinking ceiling effects (>3 logits) became apparent. Reliability values lay above .80 in six domains. No DIF was found as to age, gender, disability severity, and rehabilitation setting. Item fit results in the current study differed from those in the reference study of the SIS 2.0 in a North American sample. The SIS is according to its psychometric qualities a sufficiently robust, valid and reliable measure of stroke-specific quality of life. It seems suitable to capture consequences of stroke in patients’ with different levels of disability severity, within an inpatient as well as an outpatient setting, across age groups and genders. However, the response categories currently used with the SIS should be object to further study and revision. The fit results of the reference study of the SIS 2.0 could not be replicated and therefore, an item reduced version of the German SIS equivalent to the most current SIS 3.0 can not be created. Thus, the SIS needs to prove its cross-cultural validity in future. 6. Discussion: Towards a unified measurement approach in stroke Two complementary principles towards the description of disability have been introduced: the health status measurement and the classification approach. Connected to these conceptual approaches two methodological procedures have been regarded: the linking method and the Rasch method. The application of both methods has been illustrated. The connection of the classification approach with the health status measurement approach entails advantages reaching beyond the applications presented here. Rasch analysis and the linking method, representing qualitative and quantitative methods, may shed light on different facets of stroke measurement, which combined increase information value and lead to a complete picture of functioning and health. Advances of the classification approach, like the development of the ICF Core Sets for Stroke, and advances in health status measurement, like the application of Rasch analyses can be concatenated by the linking method. From this concatenation of different conceptual and methodological approaches, unified and comparable, conceptually sound, high quality measurement of functioning can emerge. The integration of a common reference framework with the merits of objective measurement within the proceedings of item banking and adaptive testing can contribute to compass a common standard and agreement on what and how to measure. A unified measurement approach could thereby be achieved in stroke. Advanced measurement can serve to promote precise, comprehensive, and efficient knowledge of stroke disability at the individual and at population levels, to enable better decisions for treatment and action, in the long run improving stroke care and relieving the burden to the patients.

Background: Following the introduction of conjugate vaccines against invasive Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in Germany, the incidence of Hib disease dramatically decreased. Hib conjugate vaccines were combined with diphtheria, tetanus and acellular pertussis antigens (DTaP/Hib) and gradually replaced by higher-valent vaccines, additionally incorporating inactivated polio virus and - since the end of 2000 - hepatitis B (DTaP-IPV-HB/Hib or hexavalent vaccines). Recently, an increasing incidence of invasive Hib disease in children and an increasing number of vaccine failures have been reported from some European countries, which coincided with the introduction of combination vaccines containing the acellular pertussis component. Previous data in Germany showed no such increase and vaccine effectiveness (VE) of DTaP/Hib and DTaP-IPV/Hib combination vaccines against invasive Hib disease was estimated to be high. Since Germany is the first country who introduced hexavalent vaccines, insufficient data on the impact of hexavalent vaccines on invasive Hib disease and on the VE against invasive Hib disease in children exist. Aim: To assess (1) annual numbers of Hib cases and vaccine failures of Hib vaccines before and after the introduction of hexavalent vaccines in German children, (2) annual incidences of invasive Hib disease before and after the introduction of hexavalent vaccines in German children and to estimate (3) VE of hexavalent vaccines against invasive Hib disease in German children. Subjects and Methods: Invasive Haemophilus influenzae (Hi) infections in children less than 10 years were ascertained from 1998 to 2004 through two independent nation-wide active surveillance systems, one hospital- and one laboratory-based. Species confirmation and capsular testing was performed in the national consulting laboratory for Hi. Cases were defined by any hospitalisation due to a systemic infection clinically compatible with an invasive Hi disease and with isolation of Hi from a normally sterile body site. Annual case numbers and incidences were adjusted for underreporting and for differences in the proportion of typed cases over time. VE was determined with a case-cohort approach using Cox regression with time-dependent covariates. In this analysis, Hib cases born between August 2000 and June 2003, aged 2 months or older and ascertained from August 2000 to December 2003 were included for case-cohort analysis and a ‘sub’-cohort of children born in the same time frame as the cases was randomly sampled in a nationwide immunisation survey. Children receiving two/three Hib doses (depending on vaccine type) in the first year of life, without booster, were defined as ‘fully primed’, children receiving a single dose in the second year of life, regardless of priming, as receiving a ‘2nd year dose’ and children receiving a booster dose at the age of 11 months or later following full priming as receiving the ‘full immunisation’. Results: In the two surveillance systems annual response rates since 1998 were >90%, the proportion of untyped Hi cases decreased from 25% of all reported cases in 1998 to 15% in 2004 and the proportion typed in the national consulting laboratory increased from 55% of all reported cases in 1998 to 70% in 2004. The annual number of Hi cases decreased from 51 in 1998 to 27 cases in 2004. Hib cases fluctuated between 28 in 1998 and 4 in 2004. Of all 117 Hib cases detected since 1998, 64 were not vaccinated and 52 were vaccinated at least once. 92% of the unvaccinated Hib cases and 53% of the vaccinated Hib cases could have received at least one (additional) dose if timing of general recommendations would have been followed. Of all vaccinated Hib cases, 12 had been vaccinated with at least one dose of a hexavalent vaccine. Overall annual incidence rates of Hi disease were relatively constant throughout the years 1998 through 2004 (0.8-0.4/100,000). Annual incidences of Hib disease ranged between 0.3 and 0.1 per 100,000 in 1998 and 2004, respectively, with the highest incidence in the 3-11 month age-group (1.7/100,000 in 2003). Adjustment for underreporting and differences in typing gave no evidence of an increasing trend of Hib disease in German children. Twenty-seven cases were eligible for VE calculation; 17 were unvaccinated and 10 vaccinated with hexavalent vaccines; of these, 5 received an incomplete primary series, 5 received the full primary series and none a 2nd year dose or the full immunisation before disease onset. In the immunisation survey, response rate was 63% and interviewed households were representative for age-eligible children in Germany according to geographical and social distributions. 1303 valid interviews of children born from 1 August 2000 onwards were available. Median age at vaccination with the complete primary series of hexavalent vaccines was 6.0 months and 14.4 months for the full immunisation. Effectiveness of hexavalent vaccines against invasive Hib infection was 75.5% (95% CI: 31.4-91.3) for incomplete primary series and 91.8% (95% CI: 73.6-97.5) for the full primary series. For the 2nd year dose - but no full immunisation - and full immunisation vaccine effectiveness was 100.0% (95% CI: 99.5-100.0 and 99.9-100.0, respectively). Conclusion: Four years after the introduction of hexavalent vaccines in Germany, there was no indication of increasing incidence of invasive Hib disease or increasing number of vaccine failures in children. Hexavalent vaccines continue to show the high effectiveness against invasive Hib disease observed for other DTaP-containing Hib vaccines in Germany. Sustained surveillance – especially for fully immunised children - should confirm protection induced by hexavalent vaccines.

Einleitung: Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist der führende Grund für Blindheit im Sinne des Gesetzes in den westlichen Industrienationen mit stark steigender Inzidenz und Prävalenz. Es gibt verschiedene Formen der AMD. Besonders die so genannte „feuchte Form“, die durch die Entstehung von chorioidalen Neovaskularisationsmembranen (CNV) am Ort des schärfsten Sehens gekennzeichnet ist, führt oft zu einem rasch progredienten Abfall des Visus. Für die Diagnostik solcher Neovaskularisationsmembranen dient neben der klinischen Untersuchung vor allem die Darstellung mittels Fluoreszenzangiographie (FLA), anhand derer auch eine weitere Einteilung von CNVs in verschiedene Typen (z.B. „klassische“ oder „okkulte“ Membranen) vorgenommen wird. Auch Defekte im retinalen Pigmentepithel, das topographisch der Netzhaut benachbart liegt, lassen sich diagnostisch mittels der FLA darstellen und quantifizieren. Bis dato stand als einzige aktive Therapieoption für diese Membranen die Verödung mittels Argon-Laser zur Verfügung, die allerdings auch unweigerlich mit einer Zerstörung der darüber liegenden neurosensorischen Netzhaut einhergeht. Daher wurde an der Augenklinik der Ludwig-Maximilians-Universität der Weg der chirurgischen Intervention beschritten, bei dem nach einer Pars-Plana-Vitrektomie und Retinotomie die entsprechende subfoveal gelegene Membran oder Blutung aus dem Subretinalraum extrahiert wird. Zwangsweise kommt es – wie sich herausstellte – dabei durch die Membranstruktur bedingt jedoch auch immer zu einer Mitentfernung von retinalem Pigmentepithel (RPE), das für die Netzhaut eine trophische Funktion besitzt. Methodik: Bei der Nachbeobachtung der Patienten fiel auf, dass es zu Rezidiven von CNVs kam. Ausgangspunkt dieser Studie war die Fragestellung, ob ein Zusammenhang zwischen Größe der RPE-Defekte und Rezidivwahrscheinlichkeit besteht. Hierzu wurden retrospektiv die Krankenakten und Fluoreszenzangiographien von 51 operierten Patienten ausgewertet, die Größe der RPE-Defekte auf postoperativ angefertigten Angiographien ausgemessen und zum Auftreten eines Rezidives bzw. zum Rezidivzeitpunkt in Relation gesetzt. Ergebnisse: Dabei konnte festgestellt werden, dass kleinere RPE-Defekte mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit sowohl für ein Auftreten eines Rezidives, als auch mit der für einen früheren Rezidivzeitpunkt einhergehen. Des weiteren ergab sich eine negative Korrelation zwischen der Größe des RPE-Defektes und dem bestkorrigierten Visus zu verschiedenen postoperativen Zeitpunkten während des ersten Jahres nach der Operation (bei einer Nachbeobachtungszeit von bis zu vier Jahren). Dementsprechend ergab sich auch eine positive Korrelation mit dem benötigten Vergrößerungsfaktor einiger Patienten. Zudem lässt sich eine Funktionsdiagnostik der Netzhaut, v.a. der Makula, mit Hilfe der Mikroperimetrie betreiben. Bei den mit dieser Diagnostikmöglichkeit untersuchten Patienten zeigten sich statistisch signifikante positive Korrelationen zwischen den RPE-Defekten und den gemessenen absoluten und relativen Skotomen. Ein statistischer Zusammenhang zwischen der Größe des RPE-Defektes und einer Visusverbesserung oder –verschlechterung konnte dabei nicht festgestellt werden, jedoch eine positive Korrelation zwischen präoperativen und dem besten postoperativ erreichten Visus. Diskussion: Mit Hilfe der chirurgischen Membranektomie lässt sich zwar eine Stabilisierung der Sehschärfe erreichen, die entstandenen RPE-Defekte sind aber Ursache des fehlenden Anstiegs des Visus. Andere Faktoren wie Vorschädigungen der Strukturen von Aderhaut, Bruch’scher Membran, RPE und Netzhaut durch den Krankheitsprozess spielen eine zusätzliche Rolle. Auch Lokalisation und Wachstumsmuster von Neovaskularisationen können einen Einfluss auf die postoperativ erreichten Sehschärfen haben. Dies zeigt sich insbesondere im Vergleich mit in der Literatur angegebenen Ergebnissen nach subfovealer Membranektomie bei anderen Erkrankungen, die mit der Bildung chorioidaler Neovaskularisationen einherge-hen. Die Beobachtung, dass kleinere RPE-Defekte mit einer erhöhten Rezidivrate einhergehen, lässt Rückschlüsse auf die mögliche Rolle des RPE bei der primären Krankheitsentstehung zu. Insbesondere unterstützt sie die These, dass zwischen zentralem und mittelperipherem retina-len Pigmentepithel Unterschiede bestehen z.B. in Bezug auf die Synthese von Wachstumsfak-toren, die bei der Entstehung solcher Membranen eine entscheidende Rolle spielen oder al-tersbedingte Unterschiede bezüglich der regenerativen Kapazität der RPE-Zellen. Für künfti-ge Therapieoptionen mit dem Resultat einer verbesserten Sehschärfe müssten Wege gefunden werden, den geschädigten Komplex von Bruch’scher Membran und RPE wiederherzustellen.

Beim Erkennen von Emotionen in Bildern und Gesichtern wurde in verschiedenen Studien eine emotionsspezifische Komponente des visuell evozierten Potentials (die „early posterior negativity“/ EPN) gefunden. Die Generatoren der occipito-parietal lokalisierten EPN wurden vor allem innerhalb des visuellen Systems vermutet. Wir untersuchten, ob eine entsprechende Komponente des akustisch evozierten Potentials bei der Verarbeitung auditorisch präsentierter emotionaler Reize auftritt. Unabhängig davon konnten in diversen Bildgebungsstudien unter Verwendung bestimmter Wahlreaktionsparadigmen unter anderem eine Aktivierung verschiedener Untereinheiten des ACC identifiziert werden. Insgesamt weisen jedoch die Ergebnisse von Untersuchungen des akustischen Wahrnehmungssystems geringe Konsistenz bezüglich der Quellenlokalisation für emotionale Reize auf. Des weiteren wurde der Zusammenhang zwischen bestimmten Persönlichkeitsfaktoren und neurophysiologischen Parametern in einem emotionsspezifischen Aktivierungssystem untersucht. Wir untersuchten 29 gesunde Probande in einer EKP- LORETA Studie mit drei verschiedenen akustischen Wahlreaktionen, bei welchen einmal eine rein kognitive Aufgabe ausgeführt werden musste, einmal die Unterscheidung emotional intonierter Silben und einmal die Identifizierung des emotionalen Inhaltes in Adjektiven verlangt waren. Die Persönlichkeitsmerkmale der Probanden wurden mit Hilfe des NEO-Fünf-Faktoren-Inventars ermittelt. Wir fanden beim Vergleich des neutralen mit den emotionalen Paradigmen eine zweigeteilte, kortikale, parietal lokalisierte „early posterior negativity“ (EPN). Die Stromdichteanalyse der Differenzwellen (emotional minus neutral) mit LORETA ergab bei der EPN 170 eine Mehraktivierung im inferioren Parietallappen (BA 40) der linken Hemisphäre, im supplementären/cingulären motorischen Cortex (SMA/CMA) links, im Lobulus paracentralis links (BA 31/5), im ventralen anterioren cingulären Cortex (ACC, BA 32) sowie im Gyrus temporalis superior (BA 42) links. Die Analyse der EPN 290 ergab eine vermehrte Aktivierung im dorsolateralen präfrontalen Cortex links (DLPFC, BA 9), im ventralen und dorsalen ACC links (BA 32/24) sowie im superioren rechten (BA 22) und medialen linken (BA 21) temporalen Gyrus. Wir konnten interindividuelle Unterschiede der Wahrnehmung von Emotionen nachweisen. Es ergab sich bei den emotionalen Paradigmen (Silben und Worte) eine signifikant höhere EPN 170-Amplitude bei der Gruppe der extravertierten im Vergleich zu den introvertierten Probanden.

Nach der Integraltheorie von Petros und Ulmsten (1990,1993) lassen sich Stress-Urge-symptome sowie dysurische Beschwerden aus unterschiedlichen Gründen von einer Lockerheit der vaginalen Wand und ihrer unterstützenden Ligamente ableiten. Nach dem Prinzip „Rekonstruktion der Struktur ermöglicht Wiedererlangung der Funktion“ haben wir Patientinnen mit einem Level-1-Defekt und unterschiedlichen Symptomen behandelt. Durch eine posterioren intravaginalen Schlinge (IVS) aus Polypropylen haben wir die defekten oder fehlenden sacrouterinen Ligamente ersetzt. Betrachtet wurden in dieser Arbeit nur die Patienten mit posteriorer IVS, ohne eine Lyse des Blasenauslasses, eine anteriore Bandeinlage oder eine Cystozelenkorrektur. Zur Auswertungen kamen die präoperative Evaluierung und die 8 Monatsergebnisse.bei 36 Patientinnen. Intraoperativ kam es zu keiner Komplikation, postoperativ kam es bei einer Patientin zu einer Banderosion, die lokal exzidiert und bei einer weiteren kam es nach 8 Monaten zu einem subcutanen Abszess unterhalb der Austrittsstelle des Tunnelers. Insbesondere kam es in unserem Patientengut zu keiner Rektumverletzung und zu keinem signifikanten Blutverlust. Signifikante Ergebnisse zeigten sich bezüglich der Restharnbildung, bei 44 % (n=13) der Patientinnen kam es postoperativ zu einer restharnfreien Entleerung. Die Vorlagenzahl konnte von 3,8 Vorlagen/Tag auf 1,89 Vorlagen reduziert werden. Postoperativ brauchten 50 % der Patientinnen keine oder nur eine Vorlage. Das Symptom der Pollakisurie und Nykturie ließ sich anhand der täglichen und nächtlichen Miktionsfrequenz evaluieren. Bei einer Miktionsfrequenz von 10x tagsüber sank diese postoperativ auf eine Miktionsfrequenz von 8x im Durchschnitt, wobei nur 17 % der Patienten eine normale Miktionsfrequenz von 4-5x tagsüber, bei einer Trinkmenge von 1,5-2 l aufwiesen. Die Nykturie sank ebenfalls signifikant (p

Im Rahmen dieser Arbeit wurden alle von 1997 bis 2002 durchgeführten brochoalveolären Lavagen (BAL) im Dr. von Haunerschen Kinderspital ausgewertet. Es wurde ein Überblick über die Patienten gewonnen, die eine BAL bekommen hatten und Unterschiede in der Zytologie bei verschiedenen Krankheitsgruppen herausgearbeitet. Hierbei zeigte sich, dass anhand der Anzahl der Makrophagen keine Unterscheidung zwischen den Unterkategorien möglich ist. Unterschiede im relativen Anteils der eosinophilen, neutrophilen Granulozyten und der Lymphozyten fanden sich zwischen verschiedenen Unterkategorien. Die Neutrophilen und Eosinophilen weisen eine positive Korrelation zueinander auf. Unabhängig hiervon sind die Lymphozyten. Die neutrophilen Granulozyten sind sowohl absolut als auch relativ bei einem Teil der Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe deutlich erhöht. Die Unterkategorie Pneumonie weist die höchsten Werte an Granulozyten auf. Obwohl dieser Befund primär plausibel ist, gibt es keine Vergleichswerte in der Literatur, da die Zellprofile von Kindern mit Pneumonie bisher noch nicht beschrieben wurden. Die Prozentzahl der Lymphozyten ist in der Unterkategorie chronische Bronchitis gegenüber der Kontrollgruppe erhöht. Aufgrund des marginalen Unterschieds erscheint dies aber klinisch wenig relevant. In den Unterkategorien Asthma und chronische Bronchitis sind in der 1. Fraktion tendenziell höhere Werte für Neutrophile als im Pool der Lavage vorhanden. Inwieweit Eosinophile bei Asthmatikern erhöht sind, ist nicht unumstritten. In dieser Untersuchung sind die Eosinophilen in den Unterkategorien Asthma und chronische Bronchitis nur gering, aber statistisch signifikant erhöht. Die Unterkategorien Asthma und chronische Bronchitis unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Zellprofile in der BAL nicht signifikant voneinander. In dieser Gruppe ist ein Anstieg der Eosinophilen mit dem Alter auffällig. Die Weiterverarbeitung der BALF kann einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse der Zytologie haben. Daher sollte die BAL und auch die Aufarbeitung und Auswertung standardisiert nach den Richtlinien der ERS Task force durchgeführt werden, um vergleichbare Werte zu erhalten. Obwohl mit der BAL selektiv Erreger aus der Lunge isoliert werden können, ist in der Pädiatrie der Stellenwert bei Infiltraten nicht klar. Eine frühzeitigere Indikationsstellung könnte mehr Informationen liefern, eine quantitative mikrobiologische Analyse ist essentiell. Bei interstitiellen Lungenerkrankungen stellt die BAL ein wichtiges diagnostisches Werkzeug dar. Die Bedeutung ist im Einzelfall unterschiedlich. Dies wurde an einigen ausgewählten Patienten mit selteneren pulmonologischen Erkrankungen exemplarisch gezeigt.

Theoretischer Hintergrund: Depressionen zählen zu den häufigsten Störungen in der Primärversorgung. Einen großen Anteil hieran haben die atypischen Depressionen. Da depressive Patienten durch ihre Erkrankung eine deutliche Minderung ihrer Lebensqualität erfahren, ist entmutigend festzustellen, dass sie von Hausärzten häufig nicht erkannt und selten richtig behandelt werden. Bei den atypischen Depressionen, die eine besondere Untergruppe depressiver Erkrankungen darstellen, ist das diagnostische und therapeutische Defizit sogar als noch gravierender zu betrachten. Ein Grund dafür könnte die immer noch bestehende Uneinigkeit bezüglich der diagnostischen Kriterien für die atypische Depression sein. Fragestellung und Zielsetzung: Gegenstand der Arbeit war es, anhand einer Stichprobe von 403 depressiven Patienten aus der Primärversorgung die bisher aufgestellten diagnostischen Konzepte zur atypischen Depression, wie sie z.B. im DSM-IV beschrieben worden sind, auf ihre Gültigkeit hin zu überprüfen und besonders häufige und seltene Symptomkonstellationen sowie wichtige von weniger wichtigen Symptomen zu unterscheiden. Als Nebenfragestellung wurden Prävalenz, Geschlechter-, Altersverteilung und Schweregrad der atypischen Depression untersucht. Methodik: Die erhobenen Daten wurden in Kooperation mit etwa 20 hausärztlichen Praxen gewonnen. Der Schweregrad der Depression wurde mit zwei Fremdbeurteilungsskalen (IDS und HAM-D) bewertet. Überzufällig häufig oder selten auftretende Symptommuster wurden mittels Konfigurationsfrequenzanalyse (CFA) identifiziert. Die Definition der atypischen Depression, der diese Untersuchung zu Grunde liegt, lehnte sich im wesentlichen an das DSM-IV an. Je nachdem sich die Stimmung des Patienten nach positiven Ereignissen aufhellte, wurde eine engere Definition der atypischen Depression (Stimmungsaufhellung bis zum Normalbefinden) und eine weiter gefasste (Stimmung des Patienten hellte sich zwar auf, Normalbefinden wurde jedoch nicht erreicht) unterschieden. Zusätzlich zur Stimmungsreaktivität mussten mindestens zwei der vier Nebenkriterien der atypischen Depression gem. DSM-IV erfüllte werden. Ergebnisse: Unter Zugrundelegung der enger gefassten ("harten") Definition wurden fünf atypisch depressive Symptommuster identifiziert, die mit einer Häufigkeit von 8,5% bis 28,3% auftraten. Unter Zugrundelegung der weiter gefassten ("weichen") Definition wurden vier atypisch depressive Symptommuster mit einer Häufigkeit von 11,0% bis 35,8% gefunden. Die affektive Schwingungsfähigkeit depressiver Patienten in der Primärversorgung ist gem. den Ergebnissen einer hierarchischen CFA relativ selten mit Sensitivität bei Zurückweisung oder bleierner Lähmung, jedoch häufig mit Hypersomnie oder Hyperphagie assoziiert. Es wurde eine Prävalenz für 26,3% für die harte Definition und von 61% für die weiche Definition gefunden. Bezüglich der Geschlechterverteilung konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der atypisch depressiven und der nicht atypisch depressiven Gruppe festgestellt werden. Bei Anwendung der weichen Definition war die atypische Gruppe signifikant jünger als die Vergleichsgruppe. Beim harten Kriterium ergab sich ein geringerer Schweregrad in der Gruppe der atypisch Depressiven, verglichen mit den nicht atypisch Depressiven. Schlussfolgerung und Ausblick: Die hohen Prävalenzraten, die in dieser Studie gefunden wurden, stimmen mit den Ergebnissen der Studien zahlreicher anderer Autoren überein und betonen die Bedeutung der atypischen Depression für die Primärversorgung. Da der Schweregrad bei Patienten mit atypischer Depression unter Anwendung des harten Kriteriums signifikant niedriger als bei Patienten mit nicht atypischer Depression war, aber bei Anwendung des weichen Kriteriums kein signifikanter Unterschied beim Schweregrad festgestellt werden konnte, könnte man daraus schließen, dass Patienten, die beim Eintritt von positiven Ereignissen eine volle Aufhellung der Stimmung bis zum Normalbefinden erreichen, zu einer leichteren Form der atypischen Depression tendieren. Dies legt den Schluss nahe, dass die Stimmungsreaktivität ein Indikator für den Schweregrad der atypischen Depression sein könnte. Das Konzept der atypischen Depression hat sich historisch aus der Tatsache entwickelt, dass atypisch depressive Patienten im Gegensatz zu nicht atypisch depressiven besser auf MAO-Hemmer als auf TCAs ansprechen. Daher wären Studien zur pharmakotherapeutischen Response geeignet, die Kriterien der atypischen Depression näher zu bestimmen. Um bei der Erkennung und Diagnosestellung - speziell der atypischen Depression - den Ärzten in der Primärversorgung konkrete Diagnosehilfen anbieten zu können, sollte darauf hingewiesen werden, dass nicht nur Symptome wie Schlaflosigkeit oder Gewichtsverlust, sondern auch umgekehrt vegetative Symptome wie Hypersomnie und Hyperphagie auf eine Depression hindeuten können. Schulungen und Fortbildungen können dazu beitragen, die Erkennungsrate depressiver Erkrankungen in der Primärversorgung zu erhöhen.

Die Frage, ob Blutdruckmessungen mit der Messmanschette über der vom Patienten getragenen Kleidung durchgeführt werden dürfen bzw. ob und wie stark die Messwerte durch Kleidung beeinflusst werden, ist bislang unzureichend behandelt. In der vorliegenden Arbeit werden Blutdruckmessungen mit und ohne Ärmel unter der Messmanschette verglichen. 201 Probanden, davon 54 mit arterieller Hypertonie, wurde mit der auskultatorisch-sphygmomanometrischen (SPH) und der digital-oszillometrischen (OSC) Methode der Blutdruck in randomisierter Reihenfolge mit und ohne getragenem Ärmel gemessen. Es wurde über gewöhnlichen Hemden und Pullovern mit bis zu 2 mm Dicke gemessen. Die sphygmomanometrischen Messungen wurden gegen den Bekleidungszustand des Probanden verblindet.Die Auswertung erfolgte einserseits durch 95%-Konfidenzintervalle der mittleren Differenzen zwischen Messungen im bekleideten und unbekleideten Zustand und andererseits durch Äquivalenztests. Im Mittel führte Kleidung in den SPH Messungen zu 1.0 mm Hg höheren systolischen und 0.8 mm Hg höheren diastolischen Werten. In OSC lagen die Werte mit Ärmel um 1.1 mmHg systolisch, um 0.5 mm Hg diastolisch höher. Es ergab sich kein signifikanter Unterschied in den Vertrauensbereichen. Die Äquivalenztests wurden in allen Kategorien der Stichprobe erfüllt. Bekleidete und unbekleidete Messungen können innerhalb eines a priori definierten Äquivalenzintervalles von ±4 mm Hg als gleichwertig angesehen werden. Untergruppen, eingeteilt nach Höhe des gemessenen Drucks und Bekleidungsdicke, wurden zusätzlich getrennt untersucht. Berücksichtigt man mögliche einzelne Abweichungen von klinischer Relevanz, kann die indirekte Messung des arteriellen Blutdrucks mit Sphygmomanometer und Oszillometer über dem Ärmel durchgeführt werden. Angesichts der generellen Unsicherheit der Methoden zur Messung des Blutdrucks erscheint es für diagnostische und therapeutische Entscheidungen entscheidend, mehrere Messungen durchzuführen. Der Einfluss von Kleidung wird als klinisch nicht relevant eingeschätzt.

In der vorliegenden Arbeit wurde die Wertigkeit der 5-ALA-induzierten Fluoreszenz-Zytologie (AFZ) zur Erkennung von bösartigen Veränderungen der Harnblase überprüft und durch Anwendung von spektralen Messtechniken quantifiziert und automatisiert. Schließlich wurde die Wertigkeit mit der Standard-Zytologie verglichen werden. Als Bewertungskriterien wurden hierfür einerseits die Standard-Diagnostikmethoden verwendet, und andererseits die Sensitivität und Spezifität der AFZ und der AFE mit denen einer spektralen Quantifizierung der AFZ verglichen.

Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, den Feinbau des Lig. scapholunatum auf molekularer Ebene zu untersuchen und mit der mechanischen Funktion des Bandes im Karpus in Zusammenhang zu bringen. Dabei zeigt sich, daß das das Lig. scapholunatum an beiden Anheftungsstellen sowie in einzelnen zentralen Bandabschnitten einen faserknorpeligen Phänotyp aufweist. Die wesentlichen Charakteristika dieses Gewebstypus sind das Vorkommen von Kollagen Typ II, Chondroitin-6-sulfat, Aggrecan und Link Protein. Diese molekularen Bestandteile der extrazellulären Matrix kommen auch in anderen Regionen des menschlichen Körpers vor und bedingen dort die Toleranz des Gewebes gegenüber lokaler Druckbeanspruchung. Diese Aufgabe kommt ihnen auch in den Faserknorpeln des Lig. scapholunatum zu, da im Rahmen der normalen Translation der Handwurzelknochen bei Bewegungen in der Art. radiocarpalis eine lokale Scher- und Druckbeanspruchung in den verschiedenen Bandanteilen stattfindet. Da die Ausbildung eines Faserknorpels in Bandansätzen Ausdruck eines funktionellen Anpassungsprozesses ist und das Lig. scapholunatum in allen beschriebenen Anteilen diese Charakteristik aufweist, muss man davon ausgehen, dass das Band einer nicht unerheblichen mechanischen Belastung ausgesetzt ist. Diese Vorstellung weist dem scapholunären Band die Rolle eines entscheidenden Stabilisators im menschlichen Handgelenk zu und steht im Einklang mit den klinischen Beobachtungen bei vorangegangener Verletzung des Bandes. Weiter untermauert wird diese Aussage durch die im Rahmen von rheumatoiden Erkrankungen regelmäßig beobachtete frühe Zerstörung des Bandes, welche zusammen mit anderen Mechanismen zu einer schweren Dysfunktion der Handgelenke führen kann. Das Vorkommen von Molekülen, die als antigene Strukturen bei Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises wirken können, erklärt die Beteiligung des Lig. scapholunatum im Rahmen solcher systemischen Autoimmunprozesse.

Immunhistochemische Untersuchung von 11 Hirnregionen bei 30 Drogentodesfällen und 20 Kontrollfällen mittels eines Antikörpers gegen Collagen Typ IV der Basallamina. Anschließend lichtmikroskopische Auswertung anhand der Farbintensität. Ergebnis: Abnahme des Collagen Typ IV Gehalts in einigen Hirnregionen bei den Drogentoten.

Tumor angiogenesis is a process that requires migration, proliferation, and differentiation of endothelial cells. We hypothesized that decrease in pancreatic tumor growth due to inhibition of src activity is associated with the inability of src kinase to trigger a network of such signaling processes, which finally leads to endothelial cell death and dormancy of angiogenesis. The therapeutic efficacy of Src kinase inhibitor AZM475271 was tested in nude mice orthotopically xenografted with L3.6pl pancreatic carcinoma cells. No liver metastases and peritoneal carcinosis were detected and a significant effect on the average pancreatic tumor burden was observed following treatment with AZM475271, which in turn correlated with a decrease in cell proliferation and an increase in apoptotic endothelial cells. AZM475271 was shown to significantly inhibit migration of human umbilical vein endothelial cells in an in vitro Boyden Chamber cell migration assay. In a rat aortic ring assay we could demonstrate as well inhibition of endothelial cell migration and sprouting following therapy with Src kinase inhibitor at similar doses. Furthermore, we could show reduced proliferation of HUVECs determined with the TACS MTT Cell Viability Assay Kit. The blockade of Src kinase significantly reduced the level of VEGF in L3.6pl medium, the effect which was found also in the cell culture supernate from HUVECs. Inhibition of Src kinase by AZM475271 also showed prevention of survival signalling from VEGF and EGF receptors. Treatment with AZM475271 resulted in VEGF – dependent inhibition of tyrosine phosphorylation of FAK. HUVECs were also examined using propidium iodide staining for cell cycle analysis by FACS. Inhibition of src kinase promoted HUVEC apoptosis in a dose-dependent manner. Taken together, our results suggest that the Src kinase inhibitor AZM475271, in addition to its effects on tumor cells, suppresses tumor growth and metastasis in vitro and in vivo potentially also by anti-angiogenic mechanisms.

Diese Arbeit behandelt das Thema der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung mit dem Mehrzeilen-CT anhand der Bestimmung des Koronarkalks, der ein sicherer Marker für das Vorhandensein einen koronaren Atherosklerose ist. Verglichen werden die Ergebnisse der Koronarkalkbestimmung mit dem Goldstandart in der Diagnostik der koronaren Herzerkrankung der Koronarangiographie.