Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 06/19 Archiv

A serotonergic dysfunction was suggested to be involved into the biological susceptibility of suicidal behaviour. Tryptophan hydroxylase (TPH), the rate-limiting enzyme in serotonin biosynthesis, is a significant regulating factor in the serotonergic system. Recently the A-6526G, and G-5806T and A-779C polymorphisms of the TPH 1 gene were identified and suggested to be associated with suicidal behaviour, but study results are conflicting. We examined a possible association of the A-6526G, and G-5806T and A-779C polymorphisms with suicide attempts in a sample of 80 alcohol-dependent individuals with a history of at least one suicide attempt. This group was analysed in comparison with 241 alcohol-dependent subjects without such a history. No significant relationship between haplotype and genotype distribution and allele frequencies of these polymorphisms with suicide attempts were detected. Furthermore, no association with number of suicide attempts and TPH haplotypes were found. Our data do not support the hypothesis of A-6526G, G-5806T or A-779C polymorphisms to be associated with suicide attempts in alcohol-dependent individuals.

Das Ziel dieser In-vitro-Studie war es, die Bruchfestigkeit von Kronengerüsten aus Y-TZP-Zirkondioxid unter Berücksichtigung unterschiedlicher Präparationsgeometrien zu untersuchen. Die Prüfstümpfe aus einer CoCr-Legierung wurden hierzu mit fünf unterschiedlichen Präparationsformen versehen: Tangentiale Präparation, starke Hohlkehle, dezente Hohlkehle, Stufenpräparation und Stufenpräparation mit Abschrägung. Die Kronengerüste für die fünf unterschiedlichen Präparationsformen wurden über das CAD/CAM-Verfahren CerconÒ von DeguDent (Hanau) hergestellt. Insgesamt wurden für jede Präparationsfom 10 Prüfkäppchen gefräst und aufgepasst. Es wurde auf eine gleich bleibende Wandstärke der Zirkondioxidkäppchen von 0,4mm geachtet. Vor dem Bruchtest wurden die Gerüste mit Glasionomer-Zement unter Zuhilfenahme einer Zementiervorrichtung mit 50 N auf den Prüfstümpfen befestigt. In der Universalprüfmaschine wurde die Zirkondioxidkeramik bis zum Eintreten des Bruches belastet. Bei der anschließenden Auswertung der Ergebnisse stellte sich heraus, dass sich die Stufenpräparation mit einer mittleren Belastbarkeit von 2453 N signifikant von den übrigen Präparationsformen abhob. Trotzdem diese Präparationsform auch die größte Streuung mit einer Standardabweichung von ±628 N aufwies, blieb sie dennoch über den geforderten Belastungswerten. Die Tangentialpräparation ereichte einen Mittelwert von 1555 N, die starke Hohlkehle 1508 N, die dezente Hohlkehle m1430 N und die Stufenpräparation mit Abschrägung 1245 N. Als Ergebnis dieser Untersuchung stellte sich heraus, dass alle Präparationsformen die im Seitenzahnbereich geforderte minimale Bruchfestigkeit von 1000 N erreicht haben, wobei sich jedoch die Stufenpräparation noch signifikant nach oben hin absetzen konnte.

Die Bedeutung der „hidden caries“ und die besonderen Schwierigkeiten einer sicheren Diagnose machen es immer wieder notwendig, neue Methoden in die tägliche Praxis mit einzubeziehen Meine Dissertation mit dem Titel „Zusammenhang von pathologischen Veränderungen in Fissuren und einem Nachweis von Lactatbildung“ sollte untersuchen, inwieweit sich Karies der Fissuren und Grübchen durch einen neuartigen Test der Firma 3M ESPE, genannt Clinpro Cario Diagnosis, diagnostizieren lässt. Insbesondere sollte in diesem Zusammenhang untersucht werden, ob Clinpro Cario Diagnosis die Ergebnisse klinischer Inspektion verifiziert und sich im Vergleich zu Diagnodent mit seiner recht hohen Sensitivität bewährt.

Nach Angaben des statistischen Bundesamtes starben in Deutschland in den vergangenen Jahren durchschnittlich 11.000 Menschen durch Suizid. Suizidales Verhalten ist sehr komplex und wird sowohl durch Umwelteinflüsse als auch durch genetische Faktoren beeinflusst. Es wird dabei ein polygener Erbgang mit multiplen Suszeptibilitätsgenen angenommen, die jeweils nur einen kleinen Einfluss haben. Insgesamt ist bisher aber nur wenig zu den beteiligten Genen und neurobiologischen Mechanismen bekannt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifikation neuer Kandidatengene für suizidales Verhalten durch Microarrayversuche. Im Rahmen dieser Fragestellung wurde die Expression von mehr als 23.000 Transkripten in post mortem Hirngewebe aus dem orbitofrontalen Cortex von 11 Suizidenten und 10 Kontrollpersonen bestimmt. Bei einem Signifikanzniveau von α = 0,01 waren insgesamt 124 Gene in der Suizidgruppe differentiell exprimiert. Die Validierung der Ergebnisse mit Hilfe der quantitativen Real-Time-PCR konnte die Richtung der Expressionsänderung für 15 von 16 untersuchten Genen bestätigen. Die anschließende Klassifizierung der identifizierten Gene nach ihrer biologischen Funktion zeigte, daß verschiedene Gene Ontology Kategorien signifikant überrepräsentiert waren. Insgesamt geben die gefundenen Expressionsunterschiede erste Hinweise auf eine mögliche Bedeutung dieser Gene und biologischen Funktionskreise für die Entstehung suizidales Verhaltens.

Einleitung Während der letzten Jahre wurde in mehreren Studien zunehmend auf die große Bedeutung depressiver Erkrankungen aufmerksam gemacht. Nach wie vor existieren erhebliche Defizite bei der Diagnostik, Behandlung und Erforschung der depressiven Erkrankungen zugrunde liegenden Mechanismen, die der Thematik in Verbindung mit der hohen Prävalenz depressiver Erkrankungen eine besondere gesundheitspolitische Bedeutung verleihen. Obwohl seit längerem gut untersuchte und bewährte pharmakologische und psychotherapeutische Behandlungsverfahren vorliegen, erhalten nur etwa 10% der Betroffenen eine effektive Therapie. Auch bei politischen Entscheidungsträgern ist während der letzten Jahre eine steigende Bereitschaft zu erkennen, sich mit der zunehmenden Bedeutung psychischer und insbesondere depressiver Erkrankungen auseinanderzusetzen. In Deutschland spiegelt sich dies zum Beispiel in der Einrichtung des seit 1999 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Kompetenznetzes „Depression, Suizidalität“ wider, in dessen Rahmen mehr als 20 Einzelstudien initiiert und durchgeführt wurden, die sich mit unterschiedlichen Fragestellungen der sich überlappenden Themengebiete „Depression“ und „Suizidalität“ befassen. Zahlreiche Projekte in unterschiedlichen Ländern haben sich in den vergangenen Jahren eine Verbesserung der Versorgung depressiver Menschen zum Ziel gesetzt. Die Ansätze reichen dabei von einfachen Fortbildungsinitiativen für Ärzte bis zu komplexen Interventionsprogrammen, die unterschiedliche Zielgruppen parallel adressiert haben. Antidepressiva kommt (neben psychotherapeutischen Verfahren) bei der Behandlung depressiver Erkrankungen eine Schlüsselrolle zu. Die Optimierung der Verordnungen von Antidepressiva stellt daher insbesondere vor dem Hintergrund der bekannten Versorgungsdefizite ein wichtiges (Teil-)Ziel vieler dieser Projekte dar. Fragestellung und Methodik Eingebettet in das Kompetenznetz „Depression, Suizidalität“ wurde in den Jahren 2001 und 2002 das „Nürnberger Bündnis gegen Depression“ als weltweit einmaliges Modellprojekt in Nürnberg durchgeführt. Aufbauend auf den Erfahrungen der schwedischen „Gotland-Studie“ und der englischen „Defeat Depression Campaign“, wurden in dieser Studie Interventionen auf vier parallelen Ebenen durchgeführt. Im Zentrum stand dabei eine Optimierung der Diagnose und Therapie in der Primärversorgung. Dazu wurden für die Nürnberger Hausärzte fachärztlich moderierte Schulungen durchgeführt und zahlreiche Informationsmaterialien an diese Ärzte ausgehändigt (Lehr- und Informationsvideos, Screening-Instrument). Daneben fand eine umfangreiche Informationskampagne statt (Plakate, Vorträge, Informationsflyer, Kinospot etc.), die von einer umfangreichen Berichterstattung in den Medien flankiert wurde. Darüber hinaus wurde mit zahlreichen Berufsgruppen kooperiert, die sekundär in die Versorgung depressiver Menschen eingebunden sind (z.B. Pastoren, Lehrer, Altenpflegekräfte, Mitarbeiter von Beratungsstellen etc.). Im Rahmen von Angeboten für Betroffene wurde eine Telefonhotline geschaltet, über die im Falle einer akuten Krise schnell Unterstützung erreichbar war. Schließlich wurden mehrere Selbsthilfegruppen initiiert und unterstützt. Neben dem Hauptoutcome-Kriterium der Studie (Reduktion der Zahl suizidaler Handlungen) und anderen sekundären Evaluationskriterien (Analyse der Berichterstattung in den Medien, Änderung von Wissen und Einstellungen in der Allgemeinbevölkerung), stellten Veränderungen der durch die Nürnberger Ärzte verordneten Mengen an Antidepressiva und anderen ausgewählten Psychopharmaka ein wichtiges Evaluationskriterium des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ dar. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung der verordneten Mengen von Antidepressiva und anderer Medikamentengruppen in Nürnberg im Interventionszeitraum (2001/2002) im Vergleich zum Baselinejahr (2000) und einer Vergleichsregion (Restbayern) für verschiedene Arztgruppen. Ergänzend werden auch die Entwicklungen im ersten follow-up Jahr (2003) dargestellt. Grundlage für diese Analysen sind Abrechnungsdaten der bayerischen AOK, die von etwa 11.000 niedergelassen Ärzten in Bayern stammen. Die Haupthypothesen zielen auf die Klärung der Frage ab, ob das „Nürnberger Bündnis gegen Depressionen“ zu einer Zunahme der Verschreibung von Antidepressiva durch niedergelassene Haus- und Fachärzte in Nürnberg geführt hat, die stärker ausfällt als im Rest Bayerns. Ergänzende explorative Hypothesen widmen sich möglichen Veränderungen bei den Verordnungen ausgewählter anderer Medikamentengruppen wie Fluspirilen (z.B. „Imap“), Opipramol (z.B. „Insidon“) und Benzodiazepinen sowie der Analyse des Verordnungsverhaltens der Teilnehmer der im Rahmen des „Nürnberger Bündnisses gegen Depression“ durchgeführten Schulungen. Ergebnisse Der Vergleich der Entwicklungen für alle Antidepressiva und die Gesamtgruppe der niedergelassenen Ärzte ergibt für den Interventionszeitraum einen signifikanten Unterschied zwischen Nürnberg und Restbayern (p

Tumorendothelmarker (TEM) 5 gehört zu den Adhäsions-G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und wird in Endothelzellen während der physiologischen Angiogenese und Tumorangiogenese exprimiert. Bisher wurden noch kein Ligand und keine Funktion von TEM5 beschrieben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass TEM5 in Endothelzellen während der In Vitro-Angiogenese intrazellulär an einer konservierten Proteolysestelle (GPS) gespalten wird. Diese Proteolyse führte einerseits zur Translokation der nicht-kovalent verbunden TEM5-Fragmente an die Zelloberfläche und andererseits zur Freisetzung von löslichem TEM5 (sTEM5). Bindungsstudien haben ergeben, dass sTEM5 mit verschiedenen Glykosaminoglykanen interagiert. Sequenzanalysen und funktionelle und biochemische Studien haben gezeigt, dass sTEM5 eine kryptische RGD-Bindungsstelle für Integrin alpha(v)beta(3) enthält. Matrixmetalloprotease 9-prozessiertes, jedoch nicht unprozessiertes, sTEM5 vermittelte Endothelzelladhäsion durch direkte Interaktion mit Integrin alpha(v)beta(3). Die Interaktion von immobilisiertem proteolytisch prozessierten sTEM5 mit Integrin alpha(v)beta(3) vermittelte Überleben von Wachstumsfaktor-deprivierten Endothelzellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit führen zu der Schlußfolgerung, dass sTEM5 während der Angiogenese von Endothelzellen freigesetzt wird und an Glykosaminoglykane in der extrazellulären Matrix und auf der Oberfläche von Zellen bindet. Proteolytische Prozessierung von sTEM5 führt zur Freilegung seines RGD-Motivs und vermittelt Überleben von Endothelzellen durch die Interaktion mit Integrin alpha(v)beta(3).

Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p

Im Zeitraum von 01/ 1999 bis 07/ 2002 war bei 42 von 1575 (=2,7%) Patienten nach einer koronaren Bypassoperation ein perioperativer Herzinfarkt diagnostizierbar. Diese Patienten wurden hinsichtlich ihres weiteren Vorgehens in Gruppen eingeteilt. Ziel dieser Arbeit war es, unterschiedliche therapeutische Optionen miteinander zu vergleichen. 28 Patienten wurden nach der Diagnose eines PMI einer Herzkatheteruntersuchung zugeführt und mittels PTCA bzw. Stent versorgt. Die restlichen 14 Patienten wurden im postoperativen Verlauf entweder einer Reoperation zugeführt oder sie erhielten eine intraaortale Ballonpumpe (=IABP) bzw. Katecholamine zur Kreislaufstabilisierung.

Demenz ist ein Syndrom, das durch einen Verlust der kognitiven Funktionen wie Gedächtnis, Orientierung und Denken sowie eine Beeinträchtigung der Alltagsrelevanz charakterisiert ist. Patienten mit einer Demenz zeigen ein regionales Defizit des Glucosemetabolismus im Gehirn. Das Ziel dieser Studie ist, einen Zusammenhang zwischen der neuropsychologischen Untersuchung und des regionalen Glucosemetabolismus des Gehirns bei Demenz-Patienten zu finden. In dieser Studie wurden 24 Patienten mit einer Demenz im Alter 69.2  7.5 Jahren, die nach den Kriterien der ICD-10 und der DSM-IV diagnosziert wurden, eingeschlossen. Die kognitiven Leistungen wurden mit Hilfe der CERAD-NP Testbatterie, des Uhrentests nach Shulman und des Stroop-Paradigmas nach dem Nürnberger-Alters-Inventar (NAI) getestet. Die MRT- und FDG-PET Untersuchungen wurden bei allen Patienten durchgeführt. Die Bildgebungsdatensätze wurden mit Hilfe der Medical Image Processing, Analysis and Visualisation software (MIPAV) nach der Region of Interest (ROI) – Methode in neun Gehirnregionen (die rechten und linken Hemisphären, der rechte und linke Gyrus frontalis inferior, der rechte und linke Hippocampus, der rechte und linke Parietallappen) ausgewertet. Die Daten wurden mittels des Spearman-Koeffizierten korreliert. In dieser Studie wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem MMSE–Wert und dem Hypometabolismus im linken und rechten Parietallappen ermittelt. Beeinträchtigungen in der verbalen Lernleistung (Wortliste Lernen im CERAD-NP) korrelierten mit einem Hypometabolismus in der linken Hemisphäre, dem linken und rechten Hippocampus und dem linken Parietallappen. Zusätzlich wurde eine signifikante Korrelation zwischen der Wortliste Wiedererkennen (CERAD-NP) und einem reduzierten zerebralen Metabolismus des linken Gyrus frontalis inferior gefunden. Die konstruktive Praxis (CERAD-NP) korrelierte mit einem verringerten Glukosemetabolismus in der rechten Hemisphäre. Die visuokonstruktive Praxis (Uhrentest) konnte nicht signifikant mit spezifischen Gehirnregionen in Verbindung gebracht werden. Auffälligkeiten im Stroop-Paradigma korrelierten mit einem Hypometabolismus im rechten Gyrus frontalis inferior. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass spezifische kognitive Defizite Aufschluss über die entsprechende Lokalisation der neurodegenerativen Erkrankung im Gehirn geben können.

Die Regulation der endometrialen Zytokinexpression steht im Zentrum der aktellen Forschungen zum Phänomen rezidivierender Frühaborte. Ziel der Arbeit war es die Auswirkungen der endometrialen Regulationsmechanismen Hormonstimulation, Hormonentzug, Zytokinstimulation und Hypoxie auf die mRNA Expression dreier verschiedender, für die Implantation der Blastozyste bedeutsamer Zytokine, am Kulturmodell endometrialer Zellen zu untersuchen, wobei eine getrennte Kultivierung von epithelialen und stromalen Zellen erfolgte. VEGF hat eine wichtige Funktion bei der Regulation der Angiogenese und wird im humanen Endometrium v.a. von Epithelzellen exprimiert. IL-1ß beeinflußt maßgeblich die Rezeptivität des Endometriums und spielt eine wichtige Rolle beim embryo-maternalen Dialog. G-CSF ist wichtig für die utero-plazentare Kommunikation und die Dezidualisierung der Stromazellen. Die ungestörte endometriale Differenzierung ist Basis einer normalen Rezeptivität. Diese wird durch Steroidhormone gesteuert, weshalb wir in dieser Arbeit die Auswirkungen der Steroidhormone 17-ß-Östradiol und Progesteron auf die Expression der genannten Zytokine untersuchten. Entgegen der Ergebnisse vorausgehender Studien konnte hierbei kein Effekt der Steroide auf die Zytokinexpression festgestellt werden. Des Weiteren stellte sich uns die Frage einer unmittelbaren Beeinflussung durch andere autokrine oder parakrine Faktoren wie z.B. Zytokine. Die Stimulation der Zellen mit IL-1ß und IL-6 führte bei den Stromazellen zu einem signifikanten Anstieg der mRNA-Expression von IL-1ß und G-CSF. Schließlich untersuchten wir den Einfluß von Hypoxie, welche bereits in vielen vorausgehenden Studien als entscheidender Regulationsfaktor für eine gesteigerte endometriale VEGF Expression beschrieben wurde. Dies konnte durch unsere Untersuchungen bestätigt werden, was gleichzeitig als Beweis der Funktionsfähigkeit unserer Kulturmodelle bei hypoxischen Bedingungen diente. Darüberhinaus konnte durch Hypoxie auch für die Zytokine Il-1ß und G-CSF ein signifikanter Expressionsanstieg verzeichnet werden.