Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 06/19 Archiv

Funktionsstörungen der Otolithenorgane sind relativ häufig unter peripheren und zentralen vestibulären Funktionsstörungen. Deren Diagnose ist aufgrund der komplexen Anatomie und Physiologie sowie bislang fehlender klinisch einsetzbaren Untersuchungstechniken oft schwierig, weshalb derartige Funktionsstörungen oft übersehen werden. Während einer Kippung des Kopfes um die naso-okzipitale Achse führen die Augen eine kompensatorische Gegenrollung (ocular counterroll, OCR) aus. Obwohl es schon seit langem Versuche gibt, die Funktion des Utrikulus durch die Messung des OCR zu untersuchen, war ein solcher in der klinischen Routine einsetzbarer Test bislang noch nicht etabliert. Gründe dafür waren technische Schwierigkeiten bei der Registrierung der Augentorsion, uneinheitliche Methoden der Stimulation des Utrikulus sowie kontroverse Daten aus vorausgegangenen Untersuchungen. Ziel dieser Studie war es u.a. durch den Vergleich unterschiedlicher Stimulationsbedingungen einen klinisch leicht einsetzbaren reliablen Otolithenfunktionstest zu entwickeln. Dafür wurde der OCR bei einem Probandenkollektiv mit Hilfe der Videookulographie gemessen und die torsionelle Augenposition und -geschwindigkeit bzw. der Gain für Position und Geschwindigkeit während aktiver und passiver Kopf-, sowie passiver Ganzkörperkippungen verglichen. Die Stimulation erfolgte mit Amplituden von 12,5 und 25 Grad. Der OCR wurde getrennt für die Richtungen von der 0-Grad-Stellung und zurück zur 0-Grad-Stellung bestimmt. Die wesentlichen Ergebnisse dieser Studie waren: (1) Der OCR zeigte bei aktiven Kopfkippungen eine signifikant höhere Variabilität als bei passiven Kopf- und Ganzkörperkippungen. (2) Der Gain der torsionellen Augenposition waren kleiner [0,133 (+/-0,006)] als der Gain der torsionellen Augengeschwindigkeit [0,183 (+/-0,011)]. Der Gain der torsionellen Augenposition war umgekehrt proportional der Amplitude der Kopf- / Körperkippung [0,121 (+/-0,007) bei Amplitude 25 Grad; 0,146 (+/- 0,010) bei Amplitude 12,5 Grad]. Der Gain der torsionellen Augengeschwindigkeit war proportional der Amplitude der Kopf- / Körperkippung. [0,205 (+/-0,016) bei 25 Grad; 0,162 (+/-0,016) bei 12,5 Grad]. (3) Es wurde kein Einfluss der zervikalen Afferenzen auf tVOR gesehen. Aus den Untersuchungen lässt sich schließen, dass die Stimulation der Utrikuli durch passive Kopfkippungen mit der Messung der kompensatorischen Augenverrollungen mittels Videookulographie ist als klinisch einsetzbarer Otolithentest geeignet. Um die klinische Wertigkeit dieses Testes zu analysieren, werden auf der Basis dieser Befunde Patienten mit peripheren und zentralen Gleichgewichtsstörungen in Nachfolgestudien untersucht.

Das Mammacarcinom ist weltweit der häufigste bösartige Tumor der Frau. Die operative Standardtherapie beim primären Mammacarcinom ist die Entfernung des Primärtumors durch brusterhaltende Therapie oder durch modifiziert radikale Mastektomie. Als Goldstandard für die operative Therapie der Axilla galt bisher die axilläre Lymphonodektomie mit Exzision von mindestens zehn Lymphknoten aus Level I und II. Dieser Eingriff kann mit einer hohen Schulter-Arm-Morbidität einhergehen. Zudem sind 50% der in Deutschland operierten Mammacarcinome nodalnegativ und erhalten somit möglicherweise durch die Axilladissektion eine Übertherapie. Nachdem die Sentinellymphknoten-Biopsie schon seit einigen Jahren beim Peniscarcinom und beim malignen Melanom durchgeführt wurde, wurde diese Technik auch beim Mammacarcinom eingeführt. In vielen Studien hat sich gezeigt, dass hierdurch die Morbidität der Patientinnen deutlich gesenkt werden konnte, ohne dabei die onkologische Sicherheit zu reduzieren. In dieser Arbeit werden die Ergebnisse zur Sentinellymphknoten-Biopsie aus der Frauenklinik vom Roten Kreuz München vorgestellt. Von Februar 2003 bis November 2004 wurde bei 375 Patientinnen die Sentinellymphknoten-Biopsie durchgeführt. Die Markierung des Wächterlymphknotens erfolgte, nach Sicherung der Diagnose durch präoperative Stanzbiopsie, bei 274 Patientinnen mit einem radioaktiv markiertem Tracer (Nanocoll) und bei 101 Patientinnen mit Farbstoff (Patentblau V). Die Detektionsrate lag im Gesamtkollektiv bei 91,7 % (344/375). Bei den mit Patentblau V markierten Patientinnen konnte bei 85,1% (86/101) der Sentinellymphknoten (SN) identifiziert werden, bei den mit Nanocoll markierten Patientinnen waren es 94,1% (258/274). Die Größe und die Lokalisation des Primärtumors hatten keinen Einfluß auf die Detektionsrate. Eine Schnellschnittuntersuchung der detektierten SN wurde bei 325 Patientinnen durchgeführt, von denen der Wächterlymphknoten bei 85 Patientinnen positiv, bei 267 Patientinnen negativ war. Die Falsch-negativ- Rate der Schnellschnittergebnisse lag insgesamt bei 7,8% (21/267). Vergleicht man die Anzahl der detektierten Lymphknoten mit dem in der endgültigen Histologie festgestellten Nodalstatus, so zeigte sich, dass bei Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen mehr Sentinellymphknoten zu detektieren waren, als bei nodalnegativen Patientinnen. Von den 344 Patientinnen, bei denen der Sentinellymphknoten erfolgreich detektiert wurde, waren 67 in der endgültigen Histologie positiv. 28,3% dieser positiven Sentinellymphknoten waren Mikrometastasen (19/67). Während sich in 63,1% (12/19) der Fälle in der endgültigen Histologie keine weiteren axillären Lymphknotenmetastasen zeigten, wurde bei 36,8% (7/19) der Patientinnen eine weitere axilläre Lymphknotenmetastase gefunden. Eine Korrelation zwischen der Größe des Primärtumors und einer Mikrometastase im Sentinellymphknoten, und dem endgültigen axillären Nodalstatus konnten wir in unserer Untersuchung nicht feststellen. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen zur Sentinellymphknoten-Biopsie stimmen weitgehend mit den in der Literatur beschriebenen Daten überein. Auch wir konnten zeigen, dass die Sentinellymphknoten-Biopsie eine zuverlässige Methode ist, den axillären Nodalstatus beim primären Mammacarcinom zu bestimmen. Nodalnegativen Patientinnen kann durch diese Methode bei deutlicher Reduktion der Morbidität im Schulter-Arm-Bereich die axilläre Lymphonodektomie erspart werden, ohne dabei die onkologische Sicherheit zu gefährden. In dieser Hinsicht untermauern unsere Daten den Beschluß der auf der internationalen Konferenz in St. Gallen gefasst wurde. Nur die von einigen Autoren aufgestellte These, bei sehr kleinem Primärtumor (pT1a und pT1b) und einer Mikrometastase im Sentinellymphknoten auf die axilläre Lymphonodektomie verzichten zu können, muß aufgrund unserer Datenlage äußerst kritisch betrachtet werden.

In der vorliegenden Arbeit wurden die Konzentrationen der Surfactantproteine A und D bei Patienten untersucht, die an Cystischer Fibrose leiden. Hierzu wurden mittels ELISA die Konzentrationen von SP-A und SP-D in der BAL und im Serum der Patienten gemessen. Die Messwerte wurden mit Proben von einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Die untersuchten Proben wurden während einer Studie gewonnen, bei der einige Patienten mit inhalativer rhDNAse (Pulmozyme) behandelt wurden. Es konnte daher auch untersucht werden, ob sich die Menge an Surfactantprotein A und D je nach Behandlungsart unterscheidet. Außerdem wurden bei einigen Patienten die Konzentrationsveränderungen der Surfactantproteine A und D über einen Zeitraum von 5 Jahren im zeitlichen Verlauf betrachtet. Es wurde weiterhin untersucht, ob Korrelationen bestehen zwischen der Menge an SP-A und SP-D im Serum und in der BAL-Flüssigkeit. Außerdem wurde die Konzentration von SP-A und SP-D im Zusammenhang mit dem klinischen Zustand der Patienten betrachtet. Hierzu wurden Korrelationen zwischen SP-A und SP-D im Serum und in der BAL und den Lungenfunktionswerten der Patienten sowie einigen Patientendaten (BMI, Alter und Geschlecht) und Laborparametern berechnet. Es konnte gezeigt werden, dass im Serum von gesunden Kindern signifikant weniger SP-A vorhanden ist als im Serum von gesunden Erwachsenen. Außerdem zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied in der SP-A Konzentration zwischen der Gruppe der CF-Patienten und der Kontrollgruppe der Kinder. Die CF-Patienten zeigten höhere SP-A-Konzentrationen. Bei der Messung von SP-D im Serum konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den unterschiedlichen Gruppen nachgewiesen werden. Zwischen der Menge an SP-A bzw SP-D im Serum und der Menge in der BAL-Flüssigkeit konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Allerdings gibt es einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Menge an SP-A und SP-D im Serum. Auch zwischen den gemessenen Surfactantproteinkonzentrationen und dem klinischen Zustand der Patienten konnte kein deutlicher Zusammenhang nachgewiesen werden.

In der vorliegenden Arbeit wurde basierend auf der genotypischen Charakterisierung von Stämmen des Mycobacterium tuberculosis - Komplexes anhand des gyrA-Gens mit Hilfe einer auf dem LightCycler System basierenden gyrA Real-time-PCR ein neuartiges Testverfahren zur Bestimmung von Chinolonresistenzen konzipiert und etabliert. Bei der Evaluierung des Testverfahrens mit 13 phänotypisch resistenten Stämmen mit einer MHK ≥ 4 µg/ml für Ciprofloxacin zeigten 9 Stämme bei der Schmelzpunktanalyse einen eine Mutation anzeigenden Shift des Tm’s, 2 weitere wiesen die typische Schmelzkurve einer Heteroresistenz auf. Die Sequenzierung ergab, dass 5 dieser Stämme eine Mutation des Codon 90 (AlaVal, GCGGTG) und 6 Stämme eine Mutation des Codons 94 (AspGly, GACGGC) aufwiesen. Die beiden verbliebenen Stämme hatten den Schmelzpunkt des Wildtyps, der durch die Sequenzierung bestätigt werden konnte. Die molekularepidemiologische Unabhängigkeit der resistenten Stämme wurde durch das IS6110 Fingerprinting bestätigt. 44 phänotypisch sensible Stämme wiesen ebenfalls den Tm des Wildtyps auf. Damit besitzt das Testverfahren für den Nachweis von Chinolonresistenzen eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 100%. Die Speziesspezifität wurde anhand von 7 typischen und 16 atypischen Mykobakterien sowie humanen DNA-Präparationen und Sputumproben überprüft, wobei sich eine Amplifikation nur bei Mitgliedern des M.tb. - Komplexes fand. Das Testverfahren ist somit hochspezifisch für den Mycobacterium tuberculosis - Komplex. Der Test wurde für die Bestimmung von der Primärkultur und für den Direktnachweis aus dem Sputum evaluiert. Der Nachweis von Mykobakterien direkt aus dem Sputum mit dem Testverfahren ist mit 103 KBE/ml eine Größenordnung sensitiver als die Mikroskopie. Das Testergebnis liegt in der Regel innerhalb eines Tages vor. Für die Testdurchführung und die Testauswertung wurden Standardprotokolle erstellt. Anhand einer kritischen Evaluation der Primärliteratur konnte gezeigt werden, dass eine hohe Konkordanz von über 90% zwischen höhergradigen Chinolonresistenzen (MHK ≥ 4 µg/ml) und Mutationen des gyrA-Gens besteht. Die Informationen aus der phänotypischen und der genotypischen Resistenztestung sollte genutzt werden, um die beiden Verfahren gegenseitig zu evaluieren. So sprechen die bisherigen molekularbiologischen Daten für den von der WHO vorgeschlagenen Grenzwert von >2µg/ml bei der phänotypischen Resistenzbestimmung. Anhand von klinischen Studien sollte die Grenzwertsetzung überprüft und vor allem der Nutzen der Techniken für den Patienten evaluiert werden. Chinolone haben eine stark zunehmende Bedeutung bei der Behandlung der Tuberkulose und werden bisher vor allem bei der Behandlung der MDR-Tuberkulose eingesetzt. In mehreren klinischen Studien wird derzeit auch der Einsatz von Gyrasehemmern der neusten Generation als Standardmedikament untersucht. Hiervon verspricht man sich insbesondere eine Verkürzung und eine bessere Verträglichkeit der Therapie. Sollten sich die Chinolone als First Line Medikament zur Behandlung der Tuberkulose durchsetzten, könnte die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte auf dem LightCycler System basierende gyrA Real-time-PCR aufgrund der schnellen Resistenzbestimmung innerhalb eines Tages dem Kliniker entscheidende Hinweise für die primäre Einleitung einer effektiven Therapie geben.

Die kognitive Funktion der Aufmerksamkeit wird anhand aktuell gültiger Theorien als Überbegriff für mehrere Aufmerksamkeits-Teilleistungen angesehen. Unter der Annahme voneinander unabhängiger Funktionen besteht die Möglichkeit einer funktionsspezifischen Entwicklung im Kindes- und Jugendalter. Bisher konnten Studien zur Entwicklung von Aufmerksamkeitsfunktionen im Jugendalter jedoch nur unzureichend klären in welchem Alter für die verschiedenen Aufmerksamkeitsfunktionen noch Entwicklungspotentiale vorhanden sind. Die klinische Relevanz der Fragestellung, ab wann ein Entwicklungsmaximum erreicht wird, beruht auf der Tatsache, dass bei einer noch nicht abgeschlossenen Hirnentwicklung bei Kindern und Jugendlichen Hirnläsionen zum Teil besser kompensiert werden können als bei Erwachsenen. Das Wissen über den Zeitpunkt der Entwicklungsmaxima der verschiedenen Aufmerksamkeitsfunktionen ermöglicht somit eine bessere Einschätzung der therapeutischen Potentiale bei Aufmerksamkeitsstörungen. Es war daher Ziel der vorliegenden Untersuchung die Entwicklungsverläufe der Aufmerksamkeitsfunktionen Alertness, selektive Aufmerksamkeit, geteilte Aufmerksamkeit und Vigilanz bei gesunden Jungen und Mädchen im Alter von 13 und 15 Jahren zu beobachten. Getestet wurden die Teilleistungen mit der Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung „TAP". Ausgewählt wurden die Jugendlichen mit Hilfe eines IQ-Teiltests sowie durch einen Fragebogen für die Eltern über eventuelle Verhaltensauffälligkeiten der Jugendlichen (CBCL). In bisherigen Untersuchungen konnten durch unterschiedliche Testverfahren bei Kindern und Erwachsenen gezeigt werden, dass die Funktionen Alertness, selektive Aufmerksamkeit, geteilte Aufmerksamkeit und Vigilanz funktionell unabhängig sind. In der vorliegenden Untersuchung konnten diese Funktionen mit der Testbatterie TAP nun auch bei Jugendlichen als voneinander unabhängige Teilleistungen nachgewiesen werden. Dadurch konnte das Mehrkomponentenmodell der Aufmerksamkeitsfunktion erneut gefestigt werden. In Anlehnung an die aktuelle Literatur, wonach ein Entwicklungsmaximum im frühen Jugendalter erwartet wird, stellten wir die Hypothese auf, dass kein entscheidender Altersunterschied zwischen 13 und 15 Jährigen mehr nachweisbar ist. Eine weitere Hypothese beruhte auf den Ergebnissen von mehreren Studien, die zu keinem einheitlichen Resultat bezüglich relevanter Geschlechtsunterschiede von Aufmerksamkeitsleistungen im Jugendalter kommen konnten. Wir erwarteten daher keine Geschlechtsunterschiede zwischen den Leistungen der Mädchen und der Jungen. Der Altersvergleich zeigte nun, dass die Jungen für die Funktionen der selektiven Aufmerksamkeit und der Vigilanz mit 15 Jahren signifikant bessere Ergebnisse zeigten als mit 13 Jahren. Die Leistungen in Alertness und geteilter Aufmerksamkeit unterschieden sich im Altersvergleich dagegen nicht. Bei den Mädchen ergab sich für keine der geprüften Teilleistungen ein Altersunterschied. Untersuchungen über die strukturelle und kognitive Gehirnentwicklung lassen Entwicklungsspielräume zum Teil noch bis über das 15. Lebensjahr hinaus zu, jedoch gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass Jungen in bestimmten Teilleistungen erst später Erwachsenenniveau erreichen als Mädchen, die in den getesteten Funktionen bereits mit 13 Jahren an ihr Leistungsmaximum herankommen. Zusammenfassend kann somit die Vermutung geäußert werden, dass teilweise noch ein Entwicklungspotential bei den 13 Jährigen Jungen vorhanden ist. Im direkten Geschlechtervergleich der Ergebnisse zwischen den Jungen und Mädchen ergaben sich auf der anderen Seite keine signifikanten Geschlechtsunterschiede. Bisherige Arbeiten, die mögliche Zusammenhänge zwischen Geschlecht und Aufmerksamkeitsleistungen überprüft haben, kamen zu sehr inhomogenen Resultaten. Da meist unterschiedliche Testverfahren angewendet und hauptsächlich Kinder untersucht wurden, müssen weitere Studien über Geschlechtsunterschiede von Aufmerksamkeitsfunktionen im Jugendalter abgewartet werden. Zusätzlich gingen wir der Frage über eine Verbindung zwischen Intelligenzleistungen und Aufmerksamkeitsfunktionen nach. Entsprechend der Hypothese hat sich gezeigt, dass gute Leistungen in den Tests der einfachen Aufmerksamkeitsfunktionen Alertness, selektive und geteilte Aufmerksamkeit sowie Vigilanz nicht mit einem höheren Intelligenzwert einhergehen. Aktuelle Studien sehen jedoch eine mögliche Verbindung zwischen Intelligenz und komplexeren Aufmerksamkeitsfunktionen, insbesondere von so genannten exekutiven Funktionen. Somit lässt sich die Vermutung äußern, dass einfachere Aufmerksamkeitsfunktionen wie sie hier getestet wurden, weniger mit Intelligenz korrelieren als komplexere Aufmerksamkeitsleistungen. Letzteren, insbesondere den so genannten exekutiven Funktionen, werden ebenso wie Intelligenzfunktionen mehr frontale Hirnstrukturen zugeordnet, einfacheren Aufmerksamkeitsleistungen hingegen mehr parietale und subkortikale Bereiche.

Im menschlichen Körper gibt es sphärische und nicht-sphärische Gelenke. Das Hüftgelenk, ein sphärisches Gelenk, weist bei jungen Menschen eine Inkongruenz der Gelenkflächen auf. Das bedeutet, dass die Kontaktzonen der beiden Gelenkkörper im vorderen und hinteren Pfannenbereich liegen. Ab einer bestimmten Größe der einwirkenden Gelenkkraft kommt es zu einem vollständigen Kontaktschluss mit nachfolgend größerer Kontaktfläche und kleinerer Druckspannung. Mit zunehmendem Alter geht diese Inkongruenz verloren und es verschlechtert sich damit die Gelenksituation. Es gibt Hinweise, dass auch in nicht-sphärischen Gelenken dieses Prinzip der „Physiologischen Inkongruenz“ besteht. Daher wurden in dieser Arbeit obere Sprunggelenke hinsichtlich subchondraler Mineralisierungsmuster, Gelenkgeometrie und Lokalisation von degenerativen Veränderungen untersucht. Aus der Anatomischen Anstalt München standen uns insgesamt 34 in Formalin fixierte Präparate, 33 rechte und 1 linker Fuß, zur Verfügung. Diese Sprunggelenke waren von 24 Frauen und 10 Männern im Alter von 59 bis 95 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 80,6 Jahren. Eine CT-Osteoabsorptiometrische Auswertung lag von 34 Präparaten vor, 18 rechte und 16 linke obere Sprunggelenke. Die Verteilungsmuster der subchondralen Mineralisierung der jeweiligen Präparate lassen sich in zwei unterschiedliche Typen einteilen. Zum einen ein bizentrisches Verteilungsmuster (Typ I) mit Maxima im Bereich der ventromedialen und ventrolateralen Trochlea tali. Die größte Dichte befand sich entlang der medialen Talusrolle, wobei die Facies articularis medialis häufig mit eingeschlossen war. Die zentrale Region war wenig mineralisiert. Ein weiteres Maximum befand sich in der Mitte der lateralen Facies malleolaris lateralis. Die korrespondierenden Gelenkflächen der Malleolengabel zeigten spiegelbildliche Verteilungsmuster. Die höchste Mineralisierungsdichte befand sich in der Übergangszone zwischen der Facies articularis inferior tibiae und der Facies articularis malleoli medialis. Üblicherweise bestand noch ein weiteres Maximum ventrolateral, welches weniger mineralisiert war. Zum anderen präsentierte sich Typ II mit nur einem Maximum, welches im ventromedialen und medialen Bereich lokalisiert war. Die Gelenkfläche der Malleolengabel zeigte dazu ausgeprägte Maxima im ventromedialen Bereich, die sich oft nach medial und dorsal ausbreiteten. Die subchondralen Dichteverteilungsmuster korrelieren mit der Geometrie der Talusrolle. Eine flache Talusrolle zeigte vorwiegend monozentrische Muster (Typ II), während bei tiefen Talusrollen bizentrische Verteilungsmuster (Typ I) vorlagen. Möglicherweise werden initial sowohl bei flachen als auch bei tiefen Talusrollen zuerst die medialen und lateralen Rollhügel belastet und anschließend folgt die Druckverteilung auf die gesamte Fläche. Dies würde bedeuten, dass auch im oberen Sprunggelenk das Prinzip der „Physiologischen Inkongruenz“ zu finden ist. Bei einer physiologischen Bewegungsabfolge des oberen Sprunggelenkes führt dies zu einer intermittierenden Beanspruchung der Gelenkflächen und gewährleistet somit einen effizienten Mechanismus der Lastübertragung, verbunden mit einer optimalen Schmier- und Ernährungsfunktion des Knorpels. Die Arthroseverteilungskarten waren sowohl bei monozentrischen, als auch bei bizentrischen Verteilungsmustern der subchondralen Mineralisierung sehr ähnlich. Arthrotische Veränderungen zeigten sich vor allem auf der medialen und lateralen Rollkante, sowie im ventralen und dorsalen Bereich der Gelenkfläche des Talus bzw. der Malleolengabel. Der zentrale Bereich wies nur selten Veränderungen auf. Demzufolge besteht kein Zusammenhang zwischen der Lokalisation von degenerativen Veränderungen und der Lokalisation der Maxima der subchondralen Mineralisierung. Da die höchsten Arthrosegrade auf den Rollhügeln zu finden waren, lässt sich vermuten, dass der Knorpel anfälliger für Spitzenbelastungen ist und darauf mit Knorpelveränderungen reagiert. Die Belastungen, die jedoch über einen längeren Zeitraum auf den unter den Knorpel liegenden subchondralen Knochen in immer gleicher Form einwirken, spiegeln sich in der Dichte der subchondralen Mineralisierung wider (Langzeitbelastung).

In der vorliegenden Arbeit wurde das 3-D-Modell des Gehirns eines frühen humanen Embryos angefertigt, des Weiteren eine 3-D-Software entwickelt, die es erlaubt, das Modell in Echtzeit manipulierbar darzustellen und es schließlich vollwertig stereoskopisch betrachten zu können. Diese Software wird Studierenden auf dem Server des Leibniz-Rechenzentrums zur Verfügung gestellt. Damit können sie am eigenen Rechner virtuelle 3-D-Modelle, die am Lehrstuhl III der Anatomischen Anstalt erarbeitet und bereit gestellt werden, plastisch (auch stereoskopisch) studieren. So besteht in Zukunft die Möglichkeit, die embryonale Entwicklung mit zeitgemäßen Methoden leicht verständlich zu veranschaulichen. Dem 3-D-Modell diente als Quellmaterial eine Schnittserie aus 574 Schichten eines menschlichen Embryos im Carnegie-Stadium 18. Die Schichten wurden über ein Mikroskop digitalisiert und am Computer wieder räumlich zueinander ausgerichtet. Um die ursprünglichen anatomischen Verhältnisse trotz der verzerrten Schnitte mit dem kommerziell verfügbaren Programm AmiraDev 3.0 möglichst korrekt herzustellen, wurde dieser elementare aber komplizierte Schritt durch selbst entwickelte Techniken unterstützt und sichtbar verbessert. Im so entstandenen Bilderstapel wurde das Gehirn markiert und dann zum virtuellen Modell trianguliert. Die hier entwickelte 3-D-Software erlaubt es, das willkürlich drehbare 3-D-Modell sowie andere Rekonstruktionen am Rechner anzuzeigen. Eine frei wählbare Schnittebene und die Transparenzfunktion geben Aufschluss über den inneren Aufbau des 3-D-Modells, z. B. über das Ventrikelsystem. In der Programmiersprache C++ wurden hocheffiziente, handoptimierte Bibliotheken für lineare Algebra und Computergrafik entwickelt, die eine ruckfreie Betrachtung ermöglichen. Im Hinblick auf Effizienz, Erweiterbarkeit und Fehlervermeidung wurde auf ein wohl überlegtes Software-Design mit sicherer Semantik Wert gelegt. Auch wenn ein virtuelles 3-D-Modell bereits einen besseren räumlichen Eindruck als eine plane Abbildung verschafft, kommt eine echte Tiefenwirkung erst durch stereoskopische Darstellung zustande. Diese wurde lege artis als asymmetrische perspektivische Projektion so implementiert, dass sie unkompliziert auf Tastendruck genutzt werden kann. Die ausgereifte Software beherrscht das Anaglyphenverfahren (Rot-Grün-Brille) genauso wie auch aufwendigere Projektionsverfahren. Die Arbeit stellt darüber hinaus in kurzer Form die für die Programmentwicklung relevanten mathematischen Grundlagen dar. Ferner wird ein Überblick über die im Internet verfügbaren, teils kommerziell vertriebenen Datensätze – speziell zur Embryologie – gegeben und das selbst entwickelte Darstellungsmodell mit seinen Vorteilen und den (selbst auferlegten) Beschränkungen in dieses Bezugssystem eingeordnet.

Eine ausreichende Versorgung mit wichtigen Nährstoffen, besonders im Kindesalter, ist von großer Bedeutung für die Gesundheit und die Leistungsfähigkeit. Bei Kindern und anderen Bevölkerungsgruppen bestehen immer noch Nährstoffdefizite, vor allem bei den essentiellen Spurenelementen Eisen und Jod. Eine ungenügende Zufuhr kann zu körperlichen und intellektuellen Schädigungen und Einschränkungen der betroffenen Personen führen. Somit kommt einer adäquaten Eisen- und Jodaufnahme über die Nahrung eine wichtige Bedeutung zu. Die folgende Untersuchung hat zum Ziel in einer Querschnittsuntersuchung die Versorgungslage mit den Mikronährstoffen Eisen und Jod bei 6-7jährigen Schulanfängern in Raum Erlangen zu dokumentieren. Neben der Erfassung der alimentären Jodzufuhr, wird anhand von laborchemischen Parametern überprüft, ob die verbesserte Gesetzgebung für die Verwendung von Jodsalz bei der Herstellung und Verarbeitung von Lebensmitteln sowie jodierten Futter-Mineralstoffmischungen und dadurch stetig zunehmenden Gehalt an Jod in der Nahrung sowie nationale Aufklärungsmaßnahmen zur Schließung der Bedarfslücke und Deckung des Jodbedarfes auch in dieser Region führen. Ein weiterer Schwerpunkt stellt auch die Qualität der Eisenversorgung sowie die Auswirkungen familiärer Gewohnheiten im Hinblick auf den Verzehr von Jodsalz und mit Jodsalz hergestellten Brot und Backwaren dar. Bislang liegen nicht genügend Daten für die Beurteilung der Bedeutung der sTfR als Indikator für einen Eisenmangel bei Kindern vor. Deshalb wird diagnostische Bedeutung der Rezeptoren zur Ermittlung der Prävalenz möglicher Eisendefizite in einer gesunden Population von Schulanfängern im Vergleich zu konventionellen Eisenparametern untersucht. Altersspezifische Referenzwerte werden sowohl für sTfR als auch für den Quotienten sTfR:Ferritin erstellt. Im Schuljahr 1997/98 wurden an 16 Erlanger Grundschulen 427 Schulanfänger im Alter von 6 und 7 Jahren sowie ein Teil deren Familienangehörige rekrutiert. Anthropometrische Daten zu Körpergröße und Körpergewicht sowie zur Körperzusammen-setzung wurden im nüchternen Zustand von 408 Schülern ermittelt. Zur Erfassung der täglichen Energie- und Nährstoffzufuhr wurde von 168 Schulanfängern bzw. durch deren Eltern ein auswertbares 3-Tage-Wiegeprotokoll (Sonntag bis Dienstag) angefertigt sowie der Fragebogen zu den Ernährungsgewohnheiten von 278 Familien beantwortet. Zur Validierung des Ernährungserhebunginstruments wurde von 28 Kindern eine Duplikatsammlung durchgeführt. Für die Analyse der Konzentrationen verschiedener biochemischer Serum-parameter der Eisen- und Jodversorgung wurde auf freiwilliger Basis bei 181 Kindern venöses Blut im nüchternen Zustand entnommen. 207 Kinder gaben eine Spontanurinprobe im nüchternen Zustand zur Bestimmung der Jodidausscheidung ab. Die Bestimmung der Eisen- und Jodstoffwechselparameter erfolgte nach standardisierten Analysenmethoden. Die löslichen Transferrinrezeptoren (sTfR) wurden mittles partikel-verstärktem Immuno-nephelometrischem Assay „N Latex sTfR“ automatisch analysiert. Nach dem Body Mass Index sind 7 % der Erlanger Schulanfänger als übergewichtig und ca. 4,2 % als stark übergewichtig einzustufen. Die mittlere Energiezufuhr der Erlanger 6-7jährigen liegt im Mittel bei den Jungen um – 6,3 %, bei den Mädchen um – 3,9 % unterhalb der Richtwerte für die Nährstoffzufuhr der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DACH 2000). Während die Versorgung mit Vitamin C und B12 durchschnittlich die Empfehlungen der DACH überschreitet, liegen Jod, Folat-Äquivalent und Calcium (vor allem bei den Mädchen) deutlich unterhalb der Empfehlungen. Dies resultiert aus einer durchschnittlich zu niedrigen Zufuhr an Milch und Milchprodukten sowie durch eine zu geringe Zufuhr an Gemüse und Obst. Die Serumkonzentrationen für Folat und Vitamin B12 liegen noch im Bereich der Norm. Die Zufuhr von Eisen trifft im Mittel mit 9,4 mg den täglichen Bedarf. Die kalkulierte mittlere Resorption von Eisen aus tierischen und pflanzlichen Lebensmitteln beträgt im Durchschnitt 0,84 mg. Davon sind ca. 21 % Hämeisen und 79 % Nicht-Hämeisen. Die wichtigsten Quellen für resorbierbares Eisen stellen mit ca. 20 % Brot und Backwaren dar, gefolgt Teigwaren und Eier (13 %), Fleisch und Wurstwaren (11 %) sowie Gerichten, die überwiegend aus tierischen Menükomponenten (11 %) bestehen. Auch Gemüse (8 %) und Gerichte mit überwiegend pflanzlichen Menükomponenten (8 %) tragen zur Eisenversorgung bei. Ein Anteil von 51 % der Jungen und Mädchen liegt dennoch unterhalb der Eisen-Richtwerte der DACH. Zwischen Jungen und Mädchen bestehen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der mittleren Eisenzufuhr sowie hinsichtlich der Höhe der Zufuhr von Lebensmittelgruppen, die für die Eisenversorgung relevant sind. Die alimentäre Versorgung mit Jod stellt sich bei den Schulanfängern im Gegensatz zur Eisenaufnahme im Mittel als mangelhaft dar, denn die mittlere Zufuhr liegt in etwa 50 % unterhalb der Sollzufuhr. 96 % der Familien verwenden zwar jodiertes Speisesalz, dagegen kaufen nur knapp 32 % der Familien regelmäßig Brot und Backwaren, die mit jodiertem Speisesalz hergestellt wurden. Die wichtigste Quelle für die Jodzufuhr stellen mit 31 % Milch und Milchprodukte dar, gefolgt von Teigwaren und Eiern sowie Getränke mit 12 %. Brot und Backwaren tragen dagegen nur zu mit 6 % und Fisch nur mit 3 % zur täglichen Jodversorgung bei. Geschlechtsspezifische Differenzen bestehen hinsichtlich der mittleren Serum-Ferritin-Konzentrationen sowie der anderen biochemischen Marker des Eisenstoffwechsels nicht. Die mittleren Konzentrationen aller Parameter liegen innerhalb physiologischer Grenzwerte. Von 174 Schulanfänger haben 23,6 % (25 Mädchen, 16 Jungen) der eine Serum-Ferritinkonzentration  20 ng/ml und somit eine marginale Eisenversorgung. Ein Anteil von 2,9 % (4 Mädchen, 1 Junge) der Kinder hat einen latenten Eisenmangel mit Serum-Ferritinkonzentrationen  12 ng/ml. 1,7 % der Schulanfänger (1 Mädchen, 2 Jungen) haben einen Hb-Wert < 11,5 g/dl. Ein Anhaltspunkt für das Vorliegen einer manifesten Eisenmangelanämie liegt nicht vor. Neben dem Serum-Ferritin wurden zur Beurteilung hinsichtlich eines prävalenten Eisenmangels sowie zur eindeutigeren Differenzierung zwischen einem möglichen Eisenmangel und sich entwickelnder Eisenmangel-Erythropoese zusätzlich die löslichen Transferrinrezeptoren (TfR) sowie der Transferrinrezeptor:Ferritin-Quotient (sTfR:Ferritin) bestimmt. Die ermittelten Referenzbereiche liegen für das Kollektiv von Schulanfängern bei den löslichen TfR zwischen 0,93 bis 1,98 mg/l (MW ± SD: 1,46 ± 0,27) und für log sTfR:Ferritin zwischen 1,25 – 2,15 (MW ± SD: 1,70 ± 0,23). Nach den löslichen TfR befinden sich 5,9 % (n=10) der Schulanfänger oberhalb des oberen Referenzwertes, wobei hier von einem Eisenmangel auszugehen wäre. Es kann aber nur ein Kind mit einer Serum-Ferritin-Konzentration von 12 ng/ml mit einem latenten Eisenmangel identifiziert werden. Vier weitere Kinder mit einer Serum-Ferritin-Konzentration von  12 ng/ml werden dagegen falsch negativ klassifiziert. Im Gegensatz dazu werden durch sTfR:Ferritin 3,4 % (n = 6) der Schulanfänger mit latentem Eisenmangel identifiziert. Ein Kind liegt hier mit einer Serum-Ferritin-Konzentration von 13 ng/ml zwar im Grenzbereich, wird aber auch unter Berücksichtigung der Eisen-Transferrin-Sättigung (< 10 %) richtig positiv klassifiziert. Ein signifikant positiven Zusammenhang zeigt sich mit r = 0,21 (p < 0,05) für das untersuchte Gesamtkollektiv (n = 115) nur zwischen der Zufuhr aller getreidehaltigen Lebensmittel (wie Brot und Backwaren, Nährmittel) und dem Serum-Ferritin. Eine Korrelation zwischen der Eisenzufuhr aus tierischen Nahrungsmitteln zu den untersuchten biochemischen Markern besteht nicht. Ebenfalls kein Zusammenhang wird zwischen der Eisenzufuhr und dem SE, dem SF, der TS, den sTfR sowie dem Hb beobachtet. Eine Beziehung zum ermittelten resorbierbaren Anteil von Hämeisen aus tierischen Lebensmitteln zu den hämatologischen Parametern ist nicht zu erkennen. Die mittleren Konzentrationen aller analysierten Parameter für den Jodstoffwechsel liegen Normbereich. Die durchschnittlich ermittelte Jodidausscheidung liegt in Grad 0 der WHO-Einteilung. Hinsichtlich der Jodausscheidung pro g Kreatinin sind nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Jodausscheidung < 100 µg/g Kreatinin/d) knapp 43 % der 6-7jährigen in die Jodmangelschweregrade I bis III einzustufen. Knapp 25 % der Kinder scheinen eine ausreichende Versorgung > 150 µg Jod pro g Kreatinin zu haben. Nach der Jodkonzentration weisen 2,9 % der FIT-Schulanfänger einen schweren Jodmangel ( 20 µg/l), 9,2 % einen mäßigen ( 50 µg/l) und 31,9 % der Kinder einen milden Jodmangel ( 100 µg/l) auf. 56 % der Schulanfänger scheinen ausreichend versorgt zu sein. Anhand der Hormone fT4 und TSH lässt sich nur bei einem Jungen eine Hypothyreose nachweisen, eine latente Unterfunktion besteht bei 3,3 % (2 Mädchen, 4 Jungen) der 6-7jährigen Kinder. Geschlechts-pezifische Unterschiede hinsichtlich der mittleren Jodzufuhr und Jodausscheidung sowie der Hormonkonzentrationen bestehen, außer beim TSH (p < 0,05), nicht. Im Gesamtkollektiv besteht mit r = 0,31 (p < 0,001) nur ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Milch und Milchprodukten und der Jod-Kreatinin-Quotienten sowie mit r = 0,19 (p < 0,05) zur Jodidkonzentration. In keiner der nach der WHO definierten Jodmangelgruppen besteht ein Zusammenhang zwischen der Jodurinkonzentration und dem TSH oder dem fT4 oder auch der Jodausscheidung pro g Kreatinin und den Serum-Parametern. Die Ergebnisse der FIT-Studie lassen bei Schulanfängern eine suboptimale Nährstoff-versorgung für Eisen erkennen, während die Versorgung mit Jod weiterhin als unzureichend angesehen werden kann. Eine Verbesserung der alimentären Eisenzufuhr durch die Aufnahme eisenreicher Lebensmittel sowie durch geeignete Lebensmittelkombinationen zur Steigerung der Eisenresorption sollte erzielt werden. Weiterhin sollten verstärkte Bemühungen seitens der verbraucheraufklärenden Institutionen auch dahingehend erfolgen, den täglichen Konsum von mit Jodsalz hergestellten Lebensmitteln oder anderen jodhaltigen Grundnahrungsmitteln noch weiter zu erhöhen. Die Analyse der löslichen TfR scheint bei gesunden Kindern nur wenig zusätzliche Informationen zu den konventionellen biochemischen Parametern des Eisenstoffwechsels, vor allem dem Serum-Ferritin, zu liefern. STfR:Ferritin ist dagegen ein sensitiverer Indikator für Probanden mit bestehendem Eisenmangel und teilweiser beginnender Eisenmangel-Erythropoese. Die Identifikation von Grenzfällen zwischem prä- und latentem Eisenmangel scheint durch TfR:Ferritin eher gewährleistet als durch die Bestimmung von Serum-Ferritin allein. Mögliche Vorteile der Bestimmung von löslichen TfR und der Ermittlung des TfR:Ferritin zur Beurteilung der breiten Spanne des Eisenstatus für eine gesunde Schülerpopulation, aber auch für Kinder dieser Altersgruppe generell, bleibt anhand verschiedener Studienkonzepte zu überprüfen. Weiterhin sollten unbedingt altersspezifische international gültige Referenzwerte für sTfR zur besseren Beurteilung der Prävalenz von Eisenmangel und Eisenmangelanämie erstellt werden. Es wird als unbedingt erforderlich angesehen, primärpräventive Maßnahmen vom Kindesalter an zu fördern, um das Risiko einer Mangelversorgung sowie der möglichen Folgen für Gesundheit, Wohlbefinden und Leistungsfähigkeit zu reduzieren. Eine intensivierte Aufklärungs- und Öffentlichkeitsarbeit sowie ggf. gezielte Untersuchungen im Einzelfall oder auch Vorsorgeuntersuchungen könnten zur Verbesserung der Nährstoffsituation in der Bevölkerung beitragen.

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss die von S. typhimurium zeitlich versetzte SPI1- und SPI2-vermittelte Translokation der heterologen Fusionsproteine SopE2/p60 bzw. SspH2/p60 auf die CD8+ T-Zellinduktion im Mausmodell hat. Nach einmaliger oraler Immunisierung von Mäusen mit diesen rekombinanten Salmonella-Impfstämmen wurde die antigenspezifische CD8+ T-Zellantwort eingehend auf ihre Quantität und Qualität untersucht. Des Weiteren wurden nach der oralen Immunisierung mit diesen Salmonella-Lebendvakzinen Protektionsversuche in der Maus mit L. monocytogenes durchgeführt, um die Schutzvermittlung vor intrazellulären Bakterien zu überprüfen.

Störungen in der Mikrozirkulation werden als Ursprung für die Organdysfunktion und letztlich für die Abstoßung von xenogenen Transplantaten angesehen. Nach Evaluierung eines eigens zu diesem Zweck entwickelten Perfusionssystems gelang es, die Mikrozirkulation der Rattenleber ex vivo mittels Intravital-Fluoreszenz-Mikroskopie (IVM) zu beobachten. Um den Einfluss des Gerinnungssystems auf die Mikrozirkulationsstörungen zu untersuchen, wurden die Rattenlebern mit Ratten- (isogen) oder Humanblut (xenogen) perfundiert, die jeweils mit GPI 562, einem GP IIb/IIIa-Antagonist, oder Hirudin behandelt wurden, quantifiziert werden16. Hierdurch konnte nachgewiesen werden, dass für die Mikrozikulationsstörungen der Leber, die nach Hemmung des Gerinnungssystems fortbestehen, die Akkumulation von Leukozyten, als auch die Aggregation von Thrombozyten verantwortlich sind.

Die Dissertation hatte im Rahmen einer retrospektiven Literaturanalyse zum Ziel, die bis dato nur unvollständig dargestellte Relevanz und Problematik der Claviculapseudarthrose nach traumatischer Claviculafraktur umfassend darzustellen und zu bewerten. Die Datenermittlung erfolgte aus über 530 Veröffentlichungen aus dem Zeitraum 1815-2005, 147 Studien und Fallberichten sowie mehr als 1800 Patienten. Epidemiologische Zahlen ergaben eine überraschend hohe Rate von Claviculapseudarthrosen von 0-17%. Zahlreiche ätiologische Faktoren wurden beschrieben, die therapeutischen Optionen kritisch hinsichtlich Heilungsraten und postoperativen Komplikationen gegenübergestellt.

Hyaluronsäure (HA) ist ein Glykoprotein und wichtiger Bestandteil der Extrazellulärmatrix, CD 44 ihr membranständiger Rezeptor. Es wurden jeweils die Serumkonzentrationen von HA bei Patientengruppen mit Magenkarzinomen, Pankreaskarzinomen und einer gesunden Kontrollgruppe mittels einem ELISA-like Assay untersucht. Bei den selben Probandengruppen wurde eine Molekülgrößendifferenzierung durch Gelfiltration und ELISA-like Assay durchgeführt. Es wurden ferner die Operationspräparate der Probanden aus den Karzinomgruppen durch immunhistochemische Färbung von HA und CD 44 im Tumorzentrum, Infiltrationsgebiet und gesunden Gewebe ausgewertet. Ergebnisse: Patienten mit Magen- oder Pankreaskarzinomen weisen einen erhöhten Serumspiegel von HA auf. Ferner ist vor allem der Anteil niedermolekularer Formen von HA bei diesen Patienten gegenüber der Kontrollgruppe erhöht. HA und CD 44 lassen sich bei Pankreaskarzinomen im soliden Zentrum des Tumors kaum nachweisen, sind aber im Infiltrationsgebiet deutlich verstärkt nachweisbar. Bei Magenkarzinomen findet sich ein vergleichbares Verteilungsmuster.