Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 05/19 Archiv

Rationale: Chronic inflammation induces progressive pulmonary destruction in CF. In previous in vitro studies we found n-3 fatty acids to effectively suppress the secretion of proinflammatory 5-lipoxygenase products from CF neutrophils (Eur J Clin Invest 1995;25:915-9). Hence, we studied the clinical effects of long-term fish oil treatment in CF. Method: In a double blind, randomised multicenter trial, 69 CF patients aged 7-34 years were assigned to fish oil capsules (F, 36 mg long chain n-3/kg&d; n=35, mean age 13.6 y)or corn oil (P; n=35, 14.8 y) for 12 months and followed for 15 months. Clinical and biochemical data were monitored at 3monthly visits. Results: Mean plasma phospholipid eicosapentaenoic acid increased from 0.9% to 2.8% in F (p

Das Hören ist eine der faszinierendsten Sinnesleistungen des Menschen, deren Bedeutung für die zwischenmenschliche Kommunikation wesentlich ist. Um hörbehinderten Menschen das Hören trotzdem zu ermöglichen, greift man auf Hilfsmittel wie z.B. Hörgeräte zurück. In einer prospektiv angelegten klinischen Studie wurde im Rahmen einer routinemäßigen Hörgeräteanpassung siebzehn meist hochgradig schwerhörigen Patienten das von der Schweizer Firma Phonak entwickelte, volldigitale Hörgerät Supero 412 angepasst, das sich zum Zeitpunkt der Studie noch nicht auf dem Markt befand, von der Firma jedoch bereits im Vorfeld als bahnbrechendes Gerät insbesondere für die Kinderversorgung empfohlen wurde. Um den Eindruck des neuen Supero 412-Hörgerätes auf die Patienten im Alltag subjektiv zu erfassen, wurden drei für jeweils unterschiedliche Altersgruppen ausgelegte Fragebögen verwendet, in denen die Zufriedenheit der Patienten, die fast alle Erfahrung mit dem Tragen von Hörgeräten hatten, jeweils zu den Vorgeräten und den neuen Supero 412-Geräten festgehalten wurde. Durch apparative audiometrische Untersuchungsverfahren wurden die subjektiven Fragebogenergebnisse anschließend geprüft. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das neue Hörgerät Supero 412 von der Mehrheit der Studienteilnehmer im Vergleich mit ihrem bereits getragenen Hörgerät abgelehnt wurde. Die Gründe für die Ablehnung waren hauptsächlich das Auftreten von unbeherrschbaren Rückkopplungen - obwohl das neue Hörgerät über ein spezielles Rückkopplungskontrollsystem verfügt -, das mangelhafte Sprachverstehen durch verstärkte Nebengeräusche, die Größe des Hörgerätes, die Klangqualität sowie die schwierige Handhabung und Bedienung der digitalen Geräte. Programmierungsschwierigkeiten und technische Probleme traten bei der Anpassung auf, die damit zusammenhingen, dass die Geräte noch den Status der Prototypen hatten und erst im Laufe der Studienzeit für den Markt zugelassen wurden. Von den Patienten positiv beurteilt wurden die Fortschritte im alltäglichen Verstehen und das verbesserte Richtungshören. Ebenso wurden die Flexibilität durch die Möglichkeit, verschiedene Programme für unterschiedliche Hörsituationen einzustellen, sowie die Widerstandsfähigkeit des Hörgerätes gelobt. Im Endeffekt wurde das Gerät nur von vier der siebzehn Patienten, wobei es sich um drei Kinder und einen Erwachsenen handelte, akzeptiert. Da in der Zwischenzeit hochwertige digitale Hörgeräte mit besserer Technik, kleinem Gehäuse und ohne Rückkopplungspfeifen auch von der Firma Phonak auf den Markt gekommen sind, die in der Kinderversorgung sogar ohne Zuzahlung angeboten werden, kann nach den Ergebnissen unserer Studie das Supero 412-Gerät nicht empfohlen werden.

Ziel dieser Untersuchung war es in einem Fliegerhorst der Bundeswehr die bestehenden Gesundheitsgefahren und -risiken in Bezug auf Nickel bei der Instandsetzung von Flugtriebwerken zu ermitteln. Hierfür wurde zuerst zur Eingrenzung der auffälligen Arbeitsbereiche ein Screening durchgeführt. Die Abteilungen Nachbrennerinstandsetzung und Werkstatt wurden daraufhin für die Untersuchung ausgewählt. Während der Hauptuntersuchung wurde die externe Nickelbelastung durch Staub-messungen und Handwischproben bestimmt. Die Quantifizierung der internen Nickel-belastung erfolgte durch Analysen von Urin- und Blutproben. Ergebnisse: Eine Luftbelastung mit Nickel lag bei einem Maximalwert von 41,1 µg/m³ (Werkstatt, Tätigkeit Trockenschleifen) nicht vor. Die Handwischproben zeigten in beiden Abteilungen eine unterschiedliche externe Nickelbelastung. Es gab Tätigkeiten mit hohen Wischprobenwerten, wie beim Fräsen und der Remontage eines Nachbrenners, sowie Arbeiten mit niedriger Kontamination der Haut, wie Remontage der Außenteile eines Nachbrenners, Nassschleifen und Drehen. Die Nickelbelastung der Hände war abhängig von der Verwendung von sauberen Arbeitsgeräten und Handschuhen. Eine arbeitsmedizinisch relevante interne Nickelbelastung konnte bei den untersuchten Probanden nicht festgestellt werden. Zusammenfassend wurde festgestellt, dass die interne und externe Nickelbelastung in den untersuchten Abteilungen der Triebwerksinstandsetzung gering war. Die vorhandenen technischen Einrichtungen (z.B. Absaugung) tragen ebenfalls zu einer weiteren Reduzierung der Nickelbelastung bei. Zur weiteren Verringerung der Nickelbelastung der Hände empfiehlt sich häufiges Händewaschen und Tragen von sauberen Handschuhen.

Die wesentliche Motivation dieser Arbeit lag in der hohen Rate der entweder von vorneherein vorhandenen Resistenz bei AML Blasten mit dem klinischen Bild einer refraktären AML oder der sich entwickelnden Resistenzen mit dem klinischen Bild eines Rezidives. Nach wie vor ist die Langzeitprognose der Patienten mit AML schlecht und als Folge dieser Resistenz-mechanismen zu werten. In dieser Arbeit wurden deswegen Untersuchungen vorgenommen, die die Anzahl der potentiellen Resistenzmechanismen sinnvoll eingrenzen sollte. Dazu wurden Chemosensitivitätsprofile für die sechs weltweit am häufigsten in der Primär- und Rezidivtherapie einer AML verwendeten Zytostatika entwickelt. Dies sind Cytarabin, Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Etoposid und Topotecan. Insgesamt wurden Blasten von 57 Patienten mit der Primärdiagnose AML verwendet. Als Parameter zur genauen Beschreibung der Chemosensitivitätsprofile wurde zum einen der LC-50% Wert evaluiert, der die Konzentration einer Substanz angibt, welche die Zellviabilität um 50% senkt, zum anderen der Parameter B-Steilheit, der als Maß für die Responsehomogenität einer exponierten Zellpopulation fungiert. Die Responsehomogenität wurde hier erstmals quantitativ an einer grossen Anzahl an Patientenproben ermittelt. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit war die hochgradig korrelierte und damit kollaterale Chemosensitivität, bzw. -resistenz für das Gros der getesteten Substanzen. Lediglich für die Konstellation Etoposid und Cytarabin konnte keine Korrelation ermittelt werden. Aber beispielsweise ist im Falle einer hochgradigen Resistenz gegenüber Daunorubicin ebenfalls mit einer hochgradigen Resistenz gegenüber Topotecan seitens der Zelle zu rechnen. Diese Beobachtung stützt die These, dass substanzunabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz verantwortlich sind. Hingegen ist es sehr unwahrscheinlich, dass substanzabhängige Mechanismen für die limitierende Resistenz ursächlich sind. Als wesentlicher substanzübergreifender Mechanismus kommt hier die Apoptose in Frage. Sie wird als der quantitativ entscheidende Effektormechanismus im Rahmen der chemotherapieinduzierten Zytotoxizität angesehen. Unstimmigkeiten und Probleme im Ablauf dieser komplizierten Maschinerie wären demnach ein einleuchtendes Beispiel für einen substanzunabhängigen Resistenzmechanismus und damit für die kollaterale Chemosensitivität. Im Ablauf der Apoptose kämen vor allen die effektive Reparatur der chemotherapieinduzierten DNA-Schäden und ein insuffizientes Wahrnehmen dieser DNA-Schäden als Resistenzmechanismus in Frage. Damit erfolgte die Eingrenzung potentiell möglicher Resistenzmechanismen, die nun Gegenstand weiterer Untersuchungen sein können.

In der vorgestellten Studie wurde die Effektivität von peroral verabreichtem Magnesium, welches in seiner Wirkung durch Kalium verstärkt werden sollte, bei der Dauertherapie von Patienten mit chronischem, tachykarden Vorhofflimmern überprüft. Wir wählten dazu ein prospektives, multizentrisches, randomisiertes, doppel-blindes Studiendesign. Da die Akutwirkung von intravenös angewendetem Magnesium zur Frequenzsenkung von tachykardem Vorhofflimmern durch experimentelle und klinische Studien bereits bestätigt wurde, verzichteten wir auf einen Placeboarm und verglichen Magnesium-Kaliumhydrogenaspartat im Rahmen eines parallel-Gruppen kontrollierten „non-inferiority-trials„ mit Verapamil. Eine Gleichwertigkeit von Magnesium-/Kaliumhydrogenaspartat und Verapamil bei der Behandlung des tachykarden chronischen Vorhofflimmerns konnte nicht gezeigt werden. Während der Wachperiode kam es zu einem Anstieg der mittleren Herzfrequenz unter Magnesium um 0,2 Schläge pro Minute, während unter Verapamil eine Reduktion um 13,4 Schläge pro Minute zu verzeichnen war. Die mittlere Herzfrequenzsenkung analysiert in 6-Stunden-Segmenten ergab - ebenso wie alle anderen Effektivitätsparameter - korrespondierende Ergebnisse, die durch einen zusätzlichen definierten Belastungstest bestätigt werden konnten. Mit der vorliegenden Arbeit konnte in statistisch und klinisch zuverlässiger Weise, gezeigt werden konnte, dass die Gabe von Magnesium-/ Kaliumhydrogenaspartat in der von uns verwendeten Dosis bei der Frequenzsenkung des tachykarden, chronischen Vorhofflimmern der Gabe von Verapamil unterlegen und wahrscheinlch gänzlich ohne klinisch relevante Wirkung ist.

In dieser Arbeit wurde das GABAerge System in Leydig-Zellen detailliert analysiert. Mehrere GABAA und GABAC Rezeptor Untereinheiten sowie das GABA synthetisierende Enzym GAD 67 und der vesikuläre GABA Transporter VIAAT konnten mit RT – PCR, Western Blot und Immunfluoreszenz-Experimenten in TM3, Leydig-Tumorzellen, und primären adulten Leydig-Zellen nachgewiesen werden. Es gelang molekulare Signaltransduktionswege von GABA aufzudecken: Gen Array, Western Blot und semiquantitative RT – PCR Experimente zeigten, dass GABA und der GABAA Rezeptor Agonist Isoguvacin den Transkriptionsfaktor egr-1 in TM3 und adulten Leydig-Zellen induzieren. Western Blot Experimente lassen schließen, dass GABA vermittelt über GABAA Rezeptoren die MAP – Kinasen ERK 1/2 in TM3 Zellen phosphoryliert und somit in den enzymatisch aktiven Zustand überführt. In primären adulten Leydig-Zellen konnte weiterhin gezeigt werden, dass GABA die Testosteron Produktion steigert. Elektrophysiologische Untersuchungen der TM3 und der primären adulten Leydig-Zellen zeigten schließlich, dass das initiale GABA Signal nicht über einen für GABAA Rezeptor typischen Cl--Strom vermittelt wird. Die RT – PCR Analyse von postnatalen Mäusehoden ergab ebenfalls, dass GAD 67, VIAAT und mehreren GABAA und GABAC Rezeptor Untereinheiten in dieser Entwicklungsphase des Hodens anwesend sind und lieferten ferner Hinweise dafür, dass sich insbesondere die Expression der Rezeptor Untereinheiten in der postnatalen Periode im Hoden ändert. Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass proliferierende interstitielle Zellen im postnatalen Rattenhoden immunopositiv für egr-1 sind. Somit ist eine physiologische Funktion von egr-1 in dieser Phase der Leydig-Zellentwicklung plausibel.

Die Lese-Rechtschreibschwäche (LRS) ist durch eine spezifische Störung des Erlernens der Schriftsprache bei normaler Intelligenz und adäquater Unterrichtung gekennzeichnet und betrifft mindestens 4 % der Bevölkerung. Eine familiäre Belastung wird häufig beobachtet, dennoch sind Ätiologie und Pathophysiologie dieser Störung unbekannt. Immer mehr Forschergruppen haben sich in den letzten Jahren mit den Ursachen von Lese-Rechtschreibschwierigkeiten auseinandergesetzt. In zahlreichen Studien an Patienten mit einer Aphasie nach linkshemisphärischen Verletzungen der Großhirnrinde (Efron 1963, Tallal & Newcombe 1978, v. Steinbüchel et al. 1999), Kindern mit Sprachentwicklungsstörungen (Tallal & Piercy 1973), sowie Kindern und Erwachsenen mit Dyslexie (Tallal 1980, Hari & Kiesilä 1996, Überblick bei Farmer & Klein 1995) konnten Defizite in der zeitlichen Verarbeitung schnell dargebotener Stimuli nachgewiesen werden. So benötigen Legastheniker deutlich längere Interstimulusintervalle um vor allem jene Konsonanten wahrzunehmen, deren Formanten einen raschen Wechsel durchmachen. Zur Beurteilung zeitlicher Verarbeitungsmechanismen wird dabei häufig die Ordnungsschwelle bestimmt. Sie ist definiert als die Dauer eines Interstimulusintervalls, die notwendig ist, um zwei zeitlich aufeinander folgende Reize zu unterscheiden und sie in ihre zeitliche Reihenfolge zu bringen. Basierend auf diesen empirischen Beobachtungen wird der kausale Zusammenhang zwischen Zeitverarbeitungsdefiziten und Störungen der Laut- und Schriftsprache diskutiert und veranlasste einige Forschergruppen zur Entwicklung von geeigneten Trainingsmethoden. Diese hatten nicht nur das Ziel, die zeitliche Diskriminationsfähigkeit rasch aufeinander folgender Stimuli zu steigern, sondern auch gleichzeitig die laut- und schriftsprachlichen Leistungen zu verbessern (Merzenich et al. 1996, v. Steinbüchel 1995, Warnke 1993). Allerdings wird die Effektivität dieser Trainingsverfahren von einigen Autoren in Frage gestellt, zumal viele der bisher veröffentlichten Studien methodische Mängel aufweisen und eine Interpretation der Ergebnisse erschweren. In dieser Arbeit sollte nun geprüft werden, ob die zeitliche Diskriminationsfähigkeit durch ein Zeitverarbeitungstraining tatsächlich verbessert werden kann und ob dann auch Transferleistungen auf das Lesen und Rechtschreiben zu verzeichnen sind. In der vorliegenden Studie wurden leserechtschreibschwache und sprachentwicklungsgestörte Kinder der 5. Jahrgangsstufe untersucht. Es erfolgte eine zufällige Aufteilung der Stichprobe in Trainings- und Kontrollgruppe. Die zeitliche Diskriminationsfähigkeit wurde mittels Bestimmung der auditiven und visuellen Ordnungsschwelle sowie des Richtungshörens untersucht. Hierzu diente das Trainingsgerät Brain-Boy-Universal der Firma MediTECH sowohl zur Erhebung diagnostischer Daten als auch dem Training der Zeitverarbeitungsparameter. Die Datenerhebungen zur Eingangsdiagnostik, ersten und zweiten Retest wurden in drei Untersuchungsblöcke unterteilt und betrafen beide Gruppen. Zwischen Eingangstest und ersten Retest fand nur für die Trainingsgruppe die achtwöchige zusätzliche Trainingsphase der Parameter Ordnungsschwelle und Richtungshören statt. Die Erhebung des zweiten Retests erfolgte nach sechs trainingsfreien Monaten. Beide Gruppen nahmen während der gesamten Untersuchungszeit am üblichen Schul- und Förderunterricht teil. Ein Gruppenvergleich vor Trainingsbeginn ergab für die Ordnungsschwelle und das Richtungshören, sowie in den Lesetests keine signifikanten Gruppenunterschiede. Lediglich die Kontrollgruppe zeigte im Rechtschreiben signifikant bessere Testleistungen (p £ .019) im Vergleich zur Trainingsgruppe. Beim Vergleich der Verläufe wurde diese Ausgangswertdiskrepanz unter Einbezug der Kovariaten des Ausgangswertes berücksichtigt. Nach dem Training kamen wir zu folgendem Ergebnis. Durch das Zeitverarbeitungstraining wird vor allem bei Kindern mit hohen Ordnungsschwellenwerten eine deutliche Verringerung der auditiven und visuellen Ordnungsschwelle bewirkt. Dieser Trainingserfolg korreliert offenbar mit dem Training selbst und entbehrt sich einer Dauerhaftigkeit unter Trainingsabstinenz. Dagegen wird mit dem Training des Richtungshörvermögens kein Erfolg erzielt. Hinsichtlich der Rechtschreibleistungen zeigte der Gruppenvergleich vom Ausgangstest zum ersten Retest einen hoch signifikanten Unterschied. Dieser kam deshalb zustande, weil sich die Kontrollgruppe unmittelbar nach dem Training hoch signifikant verschlechterte, während gleichzeitig die Trainingsgruppe keine signifikante Veränderung zeigte. Bei der Analyse der langfristigen Veränderungen zwischen beiden Gruppen präsentierten allerdings sowohl die Kontroll- als auch die Trainingsgruppe eine Leistungsverbesserung, welche wahrscheinlich durch den fortgeführten Schul- und Förderunterricht herbeigeführt wurde. Deshalb ist eine alleinige Rückführung auf ein Zeitverarbeitungstraining nicht möglich. Bezüglich des Lesens kann davon ausgegangen werden, dass ein Zeitverarbeitungstraining zu keiner deutlichen Steigerung der Lesegeschwindigkeit und Verbesserung der Lesesicherheit geführt hatte. Der grenzwertige Signifikanzfall betreffend des kurzfristigen Trainingseffektes auf die Lesesicherheit in einem einzigen Fehlertest (PLT-Fehler) ist unter Berücksichtigung, dass mehrere Signifikanzberechnungen erfolgten (Alpha-Fehler), nicht mehr signifikant. Schließlich lassen die Befunde der Erhebungen vom ersten zum zweiten Retest keinen Hinweis für einen anhaltenden Trainingseffekt zu, denn die Trainingsgruppe zeigte hierbei sogar eine Verschlechterung in der Lesesicherheit. Da im Gesamtverlauf vom Ausgangstest zum zweiten Retest beide Gruppen in Lesegeschwindigkeit und Lesesicherheit besser geworden sind, wird letztlich eine Leistungsverbesserung basierend auf einem Zeitverarbeitungstraining widerlegt und auf den fortgeführten Schul- und Förderunterricht zurückgeführt. Die schriftlichen Befragungen von Eltern, Lehrern und Kindern zum Thema Zeitverarbeitungstraining lieferten kein einheitliches Bild. Während die Eltern mehrheitlich den Trainingseinfluss trotz fehlender objektivierbarer Trainingseffekte vorwiegend positiv beurteilten und zudem die Fortführung eines Ordnungsschwellentrainings befürworteten, standen Lehrer und Kinder dem Training eher ablehnend gegenüber. Unser Nachweis über die Trainierbarkeit der Ordnungsschwelle erbrachte weitgehend mit der Literatur übereinstimmende Ergebnisse. Eine Stabilität der unmittelbar trainierten Zeitverarbeitungsparameter Ordnungsschwelle und Richtungshören ließ sich über einen längeren Zeitraum nicht bestätigen. Transferleistungen auf Lesen und Rechtschreiben konnten nicht beobachtet werden. Somit ist nicht davon auszugehen, dass die aufgrund von Zeitverarbeitungstherapien berichteten Verbesserungen spezifische Effekte eines Zeitverarbeitungstrainings sind. Da Therapieversuche kausaler Art weiterhin umstritten bleiben und die Lese-Rechtschreibstörung auf unspezifischen Einflussfaktoren beruht, wäre eine symptomorientierte Therapie am sinnvollsten.

Vor allem bei der Bewältigung einer chronischen Krankheit wie Diabetes mellitus treten neben medizinischen Behandlungskonzepten auch psychosoziale Mechanismen in den Vordergrund. Gerade das soziale Umfeld von Diabetespatienten kann diese beim täglichen Leben mit der Krankheit in praktischer wie emotionaler Hinsicht unterstützen, was sich günstig auf das subjektive Befinden sowie den Krankheitsverlauf auswirkt. Dies hat sich in zahlreichen Studien aus dem Ausland gezeigt. Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen sozialem Netzwerk (gemessen mit dem Social Network Index von Berkman und Syme) und selbst eingeschätzter Gesundheit („self rated health“) bei Patienten mit Typ 2 Diabetes (N=164) und Nicht-Diabetikern (N=207) ist Ziel dieser Arbeit. Im deutschsprachigen Raum gibt es bislang noch keine Studie, die sich mit dieser Fragestellung beschäftigt. Die Daten stammen aus der 1998 durchgeführten KORA-A Studie, in der insgesamt 1003 im Raum Augsburg lebende Fälle und nach Alter und Geschlecht gematchte Kontrollen untersucht wurden, die bereits an einem MONICA Survey (1989/90 bzw. 1994/95) teilgenommen hatten oder ins Augsburger Herzinfarktregister aufgenommen worden waren. In den explorativen Analysen zeigt sich kein konsistenter Zusammenhang zwischen dem Netzwerk und der Blutzuckereinstellung (gemessen mit dem HbA1c-Wert). Deskriptive Analysen zeigen, dass Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetikern in jedem Alter deutlich kleinere Netzwerke haben sowie ihren Gesundheitszustand schlechter einschätzen. Anhand von logistischen Regressionen betrachtet, sind umfangreiche soziale Beziehungen der Kontrollen, aber nicht der Diabetiker mit guter Gesundheit zu demselben Messzeitpunkt assoziiert. Unter Längsschnitt-Betrachtung zeigt sich nur bei den Patienten mit Diabetes, dass ein großes soziales Netz zum ersten Messzeitpunkt mit guter Gesundheit vier bzw. acht Jahre später verbunden ist („Social Causation“). Dieses Ergebnis lässt auf den sogenannten Puffereffekt sozialer Beziehungen schließen, die somit unter Anwesenheit (diabetesbedingter) Stressoren protektiv auf die Gesundheit wirken. Hinweise auf das „Social Selection“-Modell (Zusammenhang zwischen dem früheren Gesundheitsstatus und dem späteren Netzwerk) können in den Analysen nicht gefunden werden. Aus den Ergebnissen lässt sich schließen, dass gerade die Gruppe der Diabetiker (ebenso wie andere chronisch Kranke) folglich an Programme zum Aufbau neuer sozialer Kontakte bzw. zur Mobilisierung bereits bestehender Netzwerke herangeführt werden sollte.

The hallmark of hematopoietic stem cells (HSC) is their ability of self-renewal and differentiation into multiple hematopoietic cell lineages. Although the molecular network controlling stem cell fate decisions is largely unknown, multiple studies have attributed a key role to transcription factors in this developmental process. In this context the family of homeobox genes was characterized as ‘master genes’ of this early hematopoietic development. The identification of new genes involved in normal and leukemic hematopoiesis and the development of therapies against deregulated processes in hematopoiesis are the major goals in experimental and clinical hematology. . The identification of new genes involved in normal and leukemic hematopoiesis and the development of therapies against deregulated processes in hematopoiesis are the major goals in experimental and clinical hematology. Therefore, the focus of this thesis was the characterization of two novel putative regulatory proteins of early human hematopoiesis, the hematopoietic PBX-interacting protein (HPIP) and the human Vent-like Homeobox gene (VENTX2) and to investigate to the activity of the FLT3 protein kinase inhibitor SU5614 on leukemic blast from AML patient samples. Using complex in vitro assays we analyzed the impact of constitutive expression of HPIP and VENTX2 on stem cell and early human hematopoietic development. To detect clonal progenitor cells primary and secondary colony-forming-unit (CFC) assays were performed. In addition the in vitro equivalent of HSC long-term culture initiating cells were detected with the (LTC-IC) assay. We were able to show that the constitutive expression of HPIP can rapidly lead to increased numbers of cells detected on the level of committed clonogenic progenitor cells and LTC-ICs. In addition, the production of CFC per LTC-IC is markedly enhanced when cord blood (CB) cells are transduced with HPIP as compared to the control. Notably, besides its effect on maintenance of primitive hematopoietic progenitor cells, constitutive expression of HPIP did not block terminal hematopoietic differentiation. Additional we could show that the constitutive expression of HPIP leads to an increase of myeloid cells in transplanted NOD/SCID mice. These data characterize HPIP as a novel regulator of the early human hematopoietic stem cell, demonstrating that its constitutive expression has a notable impact on self renewal and differentiation of human hematopoietic stem cells. In vitro and in vivo analyses shed light on the understanding to the function of the homeobox gene VENTX2. On the level of the most primitive hematopoietic progenitors we could not observe a significant increase in the frequency of HSCs. Furthermore, the number of colonies generated per LTC-IC did not significantly differ between the VENTX2 arm and the control arm. A strong effect was obtained on the level of clonogenic progenitor cells. VENTX2 increased the production of myeloid cells 1.7-fold in comparison to the control. Secondary replating assay confirmed the amplificatory effect of VENTX2 transduced cells in the number of secondary G-CFU indicating that VENTX2 promote myeloid lineage differentiation. Interestingly, on the level of clonogenic progenitors VENTX2 expression resulted in a significantly decreased growth of erythroid colonies by 4.2-fold compared to the control suggesting that constitutive expression of VENTX2 may inhibit early erythroid differentiation. This inhibition did not occur on the level of primitive hematopoietic cells detected by Limiting Dilution LTC-IC assay where VENTX2 increased within a 2.2 fold compared to the control. The observation that VENTX2 overexpression drives CD34+ to differentiate into myeloid lineage was additional proved by in vivo experiments. In NOD/SCID mice VENTX2 induced a 3-fold increase in the proportion of CD15+ mature myeloid cells within the GFP-positive compartment compared to the control. A 7-fold increase was observed in the total of CD38+ GFP+ cells in comparison to the MIG mice control (p

Im Verlauf der Amyotrophen Lateralsklerose kommt es zu einer Beteiligung der gesamten Willkürmuskulatur, d.h. auch die Atemmuskulatur wird davon betroffen, so dass die dadurch entstehende respiratorische Insuffizienz die häufigste Todesursache bei ALS darstellt. Wann jedoch die ersten Symptome der respiratorischen Insuffizienz auftreten, ist individuell sehr unterschiedlich und kann, wenn auch nur in wenigen Fällen, wie u.a. in dieser Studie gezeigt werden konnte, als erstes klinisch relevantes Symptom zur Diagnosestellung führen. Die Symptome einer respiratorischen Insuffizienz können aber auch lange vor dem Tod im Verlauf der Erkrankung auftreten und die Lebensqualität deutlich beeinträchtigen und somit eine Behandlung erfordern. Durch die vielfältigen Ergebnisse dieser Studie konnte ein umfassender Eindruck über die Situation von heimbeatmeten Patienten und ihren Angehörigen in Deutschland gewonnen werden: 1. Die nicht-invasive Beatmung über Maske, ein Instrument zur Symptomkontrolle und auch Lebensverlängerung, wurde sowohl von Patienten und als auch deren Angehörigen als eine gute Möglichkeit zur Behandlung der Symptome einer respiratorischen Insuffizienz angenommen. Sowohl die Patienten als auch die Angehörigen bewerteten ihre Lebensqualität relativ hoch. 2. Die invasive Beatmung über Tracheostoma wurde häufig im Rahmen einer Notfallsituation eingeleitet, ohne dass Patienten und Angehörige in den Entscheidungsprozess miteinbezogen wurden. Trotzdem zeigten die Patienten eine gute Lebensqualität in der Untersuchung, jedoch zu Lasten einer deutlich höheren Belastung der Angehörigen. 3. Sowohl Patienten als auch Angehörige beider Gruppen (M+T) werteten die Möglichkeit in der gewohnten häuslichen Umgebung leben zu können als Hauptvorteil der Heimbeatmung 4.Schulung der behandelnden Ärzte, rechtzeitige Aufklärung des Patienten und seiner Angehörigen über die Terminalphase der Erkrankung sowie der Einsatz von Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht erscheinen in Hinblick auf den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung und die damit verbundene Entwicklung einer progredienten respiratorischen Insuffizienz dringend notwendig. Somit könnte schrittweise eine dem Patientenwunsch entsprechende Therapie erfolgen und entstehende Probleme, insbesondere in der häuslichen Versorgung, bereits im Vorfeld ermittelt und ggf. unterstützt werden. Eine invasive Beatmung über ein Tracheostoma würde damit letztendlich nur bei Patienten in speziellen Situationen bzw. Indikationen [ultima ratio] und eingehender Diskussion zum Einsatz kommen und könnte dann auch eine gute Symptomkontrolle und Lebensqualität bieten. 5. Abschließend zeigt diese Studie aber auch, dass ein krankheits-spezifisches Messinstrument zur Erfassung der Lebensqualität, nicht nur bei ALS, sinnvoll erscheint. Insbesondere die Fokussierung auf die körperlichen Probleme der Erkrankung scheint zu einer Verzerrung der tat¬sächlichen Lebensqualität zu führen. Außerdem sollte bei jeder Erkrankung, die zu einer Versorgung in der häuslichen Umgebung führt, eine Mituntersuchung der pflegenden Angehörigen unbedingt eingeplant werden. Nur dadurch kann ein realistisches Bild der Situation der Erkrankten und ihrer Familien sowie der Behandlungsmethoden und deren Nutzen erstellt werden. Die vorgestellte Studie wirft noch unbeantwortete Fragen und Hypothesen auf. So könnte angenommen werden, dass die Lebensqualität der Familien, die den Fragebogen nicht beantwortet haben, geringer einzuschätzen ist und eine Bewertung der Lebensqualität nach unter beeinflussen würde. Ein weiterer Studienbedarf ist hier gegeben. Ebenso scheint die insgesamt kleine Anzahl der Patienten in beiden Gruppen ein Hinweis auf die auch in Deutschland und weltweit noch geringe Verfügbarkeit der Heimbeatmung für ALS-Patienten zu sein. Ferner sind die verwendeten validierten Fragebögen zur Lebensqualität (POMS, MLDL, FKV) möglicherweise nicht sensitiv genug, um einen Unterschied in kleinen Gruppen darzustellen. Schließlich war diese Studie auf Patienten in Deutschland begrenzt, die im Gegensatz zu Patienten, wie z.B. in den USA, eine gute professionelle Unterstützung in der häuslichen Pflege erhalten können. Dadurch eröffnen die Ergebnisse im internationalen Vergleich eine erfreulicherweise positive Perspektive für ALS-Patienten und ihre Angehörigen in Deutschland. Trotz all dieser Kritikpunkte handelte es sich um die erste Studie, die einen Vergleich der beiden Beatmungsarten und ihrer Wirkung auf die Lebensqualität der Patienten und sie pflegenden Angehörigen untersuchte. Eine Beschäftigung mit den noch offenen Fragen in weiteren Studien erscheint sinnvoll.