Genetische Ursachen der Schizophrenie

Zusammenfassung Die Schizophrenie ist eine der schwerwiegendsten
psychiatrischen Erkrankungen mit weit reichenden psychischen und
sozialen Auswirkungen auf die betroffenen Patienten und ihre
Angehörigen. Die Lebenszeit-Prävalenz beträgt etwa 1%. Die
Ergebnisse von Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen zeigen den
starken Einfluss einer genetischen Komponente bei der Entstehung
der Krankheit. Die bisherigen Forschungsergebnisse weisen darauf
hin, dass es sich bei der Schizophrenie um eine genetisch komplexe
Erkrankung handelt, deren Ätiologie sich durch das Zusammenwirken
von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren auszeichnet. Bislang
ist es noch nicht gelungen, alle an der Pathogenese beteiligten
Faktoren, vor allem aber die Mechanismen ihres Zusammenspiels zu
entschlüsseln. Aufgrund von morphologischen und
molekularbiologischen Untersuchungen sowie genetischen Kopplungs-
und Assoziationsstudien fand sich eine Reihe von Suszibilitätsgenen
für Schizophrenie, darunter auch das Gen DTNBP1. Es ist auf dem
Chromosom 6 in der Region 22.3 lokalisiert und kodiert für das
Protein Dysbindin-1. Im Gehirn nimmt dieses Protein Einfluss auf
das Zytoskelett und die synaptische Plastizität und ist an der
Signaltransduktion von Neuronen über NMDA- und GABA-Rezeptoren und
damit am Glutamat- und Dopaminstoffwechsel beteiligt (Benson et al.
2001; Harrison und Weinberger, 2005). Morphologische Untersuchungen
zeigen, dass die Konzentration von Dysbindin-1 in wichtigen
Bereichen des Gehirns bei schizophrenen Patienten vermindert ist
(Talbot et al. 2004; Tang et al. 2009). Eine Reihe von
Assoziationsstudien, teils auch familienbasiert, haben in
unabhängigen Kollektiven mit verschiedenstem ethnischen Hintergrund
signifikante Assoziationssignale an unterschiedlichen Varianten im
DTNBP1-Gen gefunden (Straub et al. 2002b; van den Oord et al. 2003;
Schwab et al. 2003; Morris et al. 2003; van den Bogaert et al.
2003;, Tang et al. 2003; Kirov et al. 2004; Williams et al. 2004;
Numakawa et al. 2004; Funke et al. 2004; de Luca et al. 2005; Duan
et al. 2007; Riley et al. 2009 und Voisey et al. 2010). Dabei
handelte es sich teilweise um Einzelbasen-Polymorphismen oder
Haplotypen im DTNBP1-Gen, die sich als signifikant mit
Schizophrenie assoziiert gezeigt haben. Folgestudien konnten diese
Ergebnisse oftmals aber nicht bestätigen (Turunen et al. 2006,
Datta et al. 2007, Joo et al. 2007, Holliday et al. 2006, Peters et
al. 2008, Sanders et al. 2008; Strohmaier et al. 2010). In der
vorliegenden Arbeit wurden die sechs Einzelbasenpolymorphismen,
rs3213207, rs2619538, rs1011313, rs1047631, rs2056943 und rs2619522
untersucht. Bei ihnen hatten sich in Studien zuvor teilweise
deutliche Assoziationsbefunde gezeigt. Die Marker wurden hier
erneut an einem unabhängigen kaukasischen Kollektiv von 503
Patienten und 1290 gesunden Kontrollpersonen untersucht.
Zustätzlich wurde die Patientengruppe in vier verschiedene
Kategorien unterteilt, je nachdem ob Angehörige mit psychischen
Störungen, mit Schizophrenie oder Angehörige 1.Grades mit
Schizophrenie in der Familienanamnese vorlagen, sowie als vierte
Gruppe das Patientenkollektiv insgesamt. Dabei zeigten sich in den
unterschiedlichen Patientengruppen signifikante
Assoziationshinweise und Trends zur Assoziation bei den Markern
rs3213207 und rs2619538, der Marker rs1011313 zeigte lediglich
Trends zur Assoziation mit Schizophrenie. Die höchste Signifikanz
erreichte mit einem p-Wert von 0,034 der Marker rs3213207 in der
Gruppe der Patienten mit schizophrenen Angehörigen. Hier trat der
heterozygote Genotyp A/G signifikant häufiger bei Patienten auf als
die homozygoten Genotypen A/A und G/G. Ebenfalls Signifikanzniveau
erreichte der Marker rs2619538. Dabei zeigte sich in der Gruppe der
Patienten mit schizophrenen Angehörigen ersten Grades ein
signifikant niedrigerer Anteil homozygoter Träger des selteneren
Allels Adenin bei einem p-Wert von 0,044. Die Marker rs1047631,
rs2056943 und rs2619522 zeigten in dieser Arbeit keine Hinweise auf
Assoziation mit Schizophrenie. Aufgrund der Ergebnisse dieser
Arbeit und der anderer Forschungsgruppen besteht weiterhin Grund
zur Annahme, dass es sich bei DTNBP1 um ein Suszeptibilitäts-Gen
für Schizophrenie handelt. Zwar konnten auch in dieser Arbeit die
positiven Assoziationsergebnisse von Vorläuferstudien nicht in
vollem Umfang repliziert werden, jedoch stützen die Ergebnisse die
Annahme, dass Variationen im DTNBP1-Gen an der Pathogenese der
Schizophrenie beteiligt sind. Dabei weisen die Ergebnisse in dieser
Arbeit durchaus darauf hin, dass es einen Zusammenhang gibt
zwischen positiver Familienanamnese in Bezug auf Schizophrenie und
genetischen Variationen im DTNBP1-Gen. Gründe für die Inkonsistenz
in den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen könnten die
abweichenden Stichprobengrößen sowie die unterschiedliche ethnische
Herkunft der untersuchten Kollektive sein. Auch die
Einschlusskriterien für die Patienten- und Kontrollgruppen wichen
voneinander ab. Vermutlich aber ist eine der Hauptursachen auch die
genetische und phänotypische Heterogenität der Erkrankung an
Schizophrenie. Weitere Studien mit höheren Fallzahlen werden nötig
sein, um die genetischen Risikomarker auf dem DTNBP1-Gen und ihr
mögliches Zusammenspiel mit Markern auf anderen Genen genauer zu
detektieren.