Einfluss genetischer Variationen RNA-bindender Proteine auf die Alzheimer Demenz und relevante kognitive Endophänotypen

Die Alzheimer Demenz (AD) ist eine degenerative zerebrale
Erkrankung, die klinisch durch den Verlust vielfältiger kognitiver
Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Ein geringer Prozentsatz (65
Jahre) erfolgte im Sinne einer homogeneren Subgruppierung und
sollte eine aussagekräftigere Assoziation der genetischen
Vulnerabilitätsmarker ermöglichen. In die Kontrollgruppe wurden
ausschließlich gesunde Probanden ohne demenzielle Erkrankungen in
der Familie eingeschlossen. Neben einer grundsätzlichen Assoziation
mit der AD wurde in einem zweiten Schritt der Zusammenhang zwischen
den 19 Polymorphismen und der individuellen Gedächtnisleistung als
intermediärer Phänotyp untersucht. Die Gedächtnisleistung wurde
mittels standardisierter Tests erhoben. Die 19 SNPs (rs4412638,
rs12024093, rs12043872, rs3009113, rs913858, rs12113404,
rs12672536, rs4722589, rs10998072, rs10998076, rs1162757,
rs16925347, rs1162756, rs1683152, rs784566, rs11170562, rs784563,
rs2249381, rs1716966) wurden mittels iPLEX-Verfahren genotypisiert
und die massenspezifischen Produkte im MALDI-TOF Massenspektrometer
ausgewertet. Signifikante Assoziationen konnten dabei insbesondere
zwischen den drei Genen HNRNPA2B1, PCBP2, ELAVL4 und der Alzheimer
Demenz, sowie der Gedächtnisleistung festgestellt werden. Auf
diesen drei Genen zeigten sich fünf Marker mit dem Phänotyp der AD
bzw. insbesondere mit der EOAD assoziierbar: Auf ELAVL4 ließen sich
rs3009113 und rs12024093 in der Patienten-Gesamtgruppe, sowie im
EOAD-Kollektiv mit der AD assoziieren; auf PCBP2 waren rs784563 und
rs2249381 in der Gesamtgruppe der Patienten auffällig; auf
HNRNPA2B1 ließ sich rs4722589 mit der EOAD assoziieren. Diese und
weitere Polymorphismen der angeführten drei Gene konnten sowohl in
der EOAD- als auch in der LOAD-Gruppe mit einer verminderten
Gedächtnisleistung assoziiert werden. In der Haplotypanalyse ließen
sich diese Befunde grundsätzlich bestätigen. Zusammenfassend lassen
die Resultate der vorliegenden Untersuchung einen Zusammenhang
zwischen drei der untersuchten RBPs (HNRNPA2B1, PCBP2 und ELAVL4)
und dem Phänotyp Alzheimer Demenz, sowie dem intermediären Phänotyp
Gedächtnisleistung vermuten. SNPs in intronischen Bereichen können
regulatorische Sequenzen wie die Polyadenylierung- oder
Spleißfaktorbindungsstellen beeinflussen und zu Veränderungen in
der Transkriptionsrate oder im Spleißprozess führen. Zudem kann
durch Muationen die natürliche Aggregationsbereitschaft
RNA-bindender Proteine, sich in RNA-granules zusammenzulagern,
verstärkt werden und damit direkt zellschädigend wirken. Da über
Funktion und Struktur der untersuchten RBPs gegenwärtig noch
relativ wenig bekannt ist und es bislang keine vergleichbaren
Referenzstudien bezüglich Alzheimer gibt, ist weiterführende
Forschungsarbeit zur abschließenden Interpretation der Ergebnisse
notwendig. Aufgrund der bis dato vorliegenden Ergebnisse stellen
RNA-bindende Proteine insgesamt einen interessanten Kandidaten für
die Alzheimerforschung dar.