Der Bezug des GRIA1-Gens zur Schizophrenie und den neuropsychologischen Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis

Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende psychiatrische
Erkrankung, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft und zu den
teuersten Krankheiten der westlichen Gesellschaft gehört. Ihre
Ätiopathogenese ist multifaktoriell bedingt, wobei bisher noch
viele Faktoren ungeklärt sind. Mit Hilfe von Familien-, Zwillings-
und Adoptionsstudien konnte die hohe genetische Komponente in der
Schizophrenie nachgewiesen werden, wobei von einem polygenen
Erbgang auszugehen ist. Bisher konnten anhand von genomweiten
Assoziationsstudien, Kandidatengen- und Kopplungsstudien weit über
100 Gene und chromosomale Bereiche identifiziert werden, deren
Replikation häufig inkonsistente Ergebnisse lieferte. Aufgrund
dessen wird erhofft, durch Untersuchungen der Ausprägung einzelner
krankheitsassoziierter Endophänotypen und Assoziation mit Genen
einen neuen Weg gefunden zu haben, um auf weitere Gene zu stoßen.
Endophänotypen bzw. intermediäre Phänotypen spiegeln der Krankheit
zugrunde liegende, neurobiologische Eigenschaften wider, die mit
der Krankheit assoziiert und vererbbar sind. Ihnen liegen
quantitative Messgrößen neuropsychiatrischer Funktionen zu Grunde,
die die Verbindung zwischen dem klinische Phänotyp und Genen
ermöglichen könnten. GRIA1 ist ein Kandidatengen der Schizophrenie.
Es ist auf Chromosom 5 in einer Region lokalisiert, die schon in
mehreren unabhängigen genomweiten Studien als Suszeptibilitätsort
für die Schizophrenie identifiziert wurde. GRIA1 kodiert für einen
von vier AMPA Rezeptoren und ist somit an der glutamatergen
Dysfunktion der Schizophrenie beteiligt. Desweiteren sind
GRIA1-Untereinheiten bei schizophrenen Patienten im Hippokampus in
verringerter Anzahl anzutreffen, hingegen im präfrontalen Kortex in
höherer Anzahl im Vergleich zu Gesunden, wobei man annimmt, dass
dies mitunter Einfluss auf bestimmte Gedächtnisprozzesse nimmt.
Beide Hirnabschnitte sind an Gedächtnisfunktionen wie dem Erlernen
und Einspeichern von Informationen beteiligt, und nehmen im Verlauf
der Krankheit an Volumen ab. In der vorliegenden Arbeit wurde in
einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie der Zusammenhang von zwei
Markern des GRIA1- Gens und der Schizophrenie an 139
Schizophreniepatienten und 301 kaukasischen, gesunden
Kontrollprobanden untersucht. Die Studienteilnehmer wurden dem
Wechsler-Gedächtnistest (WMS-R) unterzogen und auf
neuropsychologische Endophänotypen hin untersucht. Es konnte sowohl
mit der Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und
visuelles Gedächtnis eine Assoziation mit dem GRIA1-Gen
festgestellt werden. Der Marker rs11742573 war sowohl mit der
Schizophrenie als auch mit den Endophänotypen verbales und
visuelles Gedächtnis assoziiert, wobei Träger des A-Allel bzw. der
AA-Genotyp häufiger bei Patienten zu finden war und gleichzeitg auf
ein besseres verzögertes visuelles aber schlechteres verbales
Gedächtnis hinwies. Der zweite Marker rs578772 zeigte keine
Assoziation zur Schizophrenie, jedoch konnte ein Zusammenhang zu
den Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis festgestellt
werden. Auch hier war das eine Allel mit besseren Leistungen im
visuellen Testteil assoziiert, während das komplementäre Allel mit
besseren Leistungen im verbalen Bereich assoziiert war. Die
Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten daraufhin, dass das GRIA1
Gen an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte,
sowie auch ein Zusammenhang zu den neuropsychologischen
Endophänotypen verbales und visuelles Gedächtnis besteht. Um
genauere Aussagen treffen zu können, werden allerdings noch weitere
Studien mit mehreren Polymorphismen des GRIA1 Gens an einer
größeren Stichprobe benötigt.