Regulation der P-Glycoprotein-Expression im epileptischen Gehirn

Epilepsien zählen zu den häufigsten chronischen neurologischen
Erkrankungen des Menschen, aber auch der Hunde und Katzen. Sie sind
mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität und
Lebenserwartung verbunden und führen zu einer fortschreitenden
Schädigung des gesamten Nervensystems. Gegenwärtig ist die
wichtigste Therapieform der Epilepsie nach wie vor die
Pharmakotherapie. Ungeachtet einer Vielzahl neuer Antiepileptika
kann jedoch bei über 30% der Patienten mit Epilepsien durch eine
medikamentelle Therapie keine ausreichende Kontrolle der Anfälle
herbeigeführt werden, was neue Therapie- und Behandlungsstrategien
unbedingt erforderlich macht. Eine, der im Zusammenhang mit einer
Pharmakoresistenz am häufigsten erwähnten Thesen, ist die
Multidrug-Transporter-Hypothese. Hier wird davon ausgegangen, dass
es, durch an der Blut-Hirn-Schranke überexprimierte
Efflux-Transporter, nicht zu einer ausreichend hohen Konzentration
eines Antiepileptikums im neuronalen Gewebe kommt. Dem
Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (Pgp) wird dabei eine
besondere Bedeutung beigemessen. Basierend auf der
Multidrug-Transporter-Hypothese war es ein Ziel dieses
Dissertationsvorhabenes die Regulation der anfallsinduzierten
Pgp-Überexpression genauer zu charakterisieren, um daraus
resultierend mögliche neue Angriffspunkte für eine Modulation der
Pgp-Überexpression zu identifizieren. In einem ersten Teil der
Dissertation wurde deshalb die Spezifität der molekularen
Veränderungen des verwendeten Tiermodells untersucht. Hierfür wurde
die Wirkung von spontanen Anfällen und eines SE auf die
Pgp-Expression im Kaninen Gehirn untersucht. Die Untersuchungen
zeigten, dass wie im Tiermodell auch nach einem spontan ablaufenden
SE eine deutliche Induktion des Mutlidrug-Transporters Pgp an der
Blut-Hirn-Schranke nachweisbar ist. Da bisherige Forschungsarbeiten
unserer Arbeitsgruppe auf eine besondere Bedeutung des
Glutamat/NMDA-Rezeptor/COX 2-Weges für die anfallsinduzierte
Pgp-Überexpression in Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke
hinweisen, wurden in diesem Dissertationsprojekt eingehende
Untersuchungen durchgeführt, die darauf abzielten diesen Signalweg
weiter aufzuklären. Durch vorausgegangene in vitro Untersuchungen
wurde davon ausgegangen, dass die weitere Pgp-Induktion über den
EP-1-Rezeptor von PGE2 abläuft. Diese Annahme konnte durch die
Verwendung des EP-1-Rezeptor Hemmers SC- 51089 in vivo im Rahmen
dieses Dissertationsprojektes bestätigt werden. Ein
neuroprotektiver Effekt dieser Substanz konnte jedoch bei der
verwendeten Konzentration von SC 51089 in diesem SE-Modell im Hilus
nicht nachgewiesen werden. Weiterhin wurden Untersuchungen zu
möglichen Downstream-Elementen des EP-1-Rezeptors angeschlossen,
den Transkriptionsfaktoren YB-1 und ZONAB. Erstmalig konnte eine
Expression dieser Transkriptionsfaktoren im adulten Gehirn
unterschiedlicher Spezies nachgewiesen werden, die jedoch
vermutlich nicht mit der anfallsinduzierten Pgp-Überexpression im
Zusammenhang steht. Die bisherigen Ergebnisse demonstrieren jedoch,
dass durch eine genaue Kenntnis, der an der Regulation der
Pgp-Überexpression beteiligten Faktoren, eine Modulation bzw.
Inhibtion der anfallsinduzierten Induktion von Pgp möglich ist und
dadurch eine hoffnungsvolle Möglichkeit zur Behandlung und zur
Prävention einer Multidrug-Transporter basierten Pharmakoresistenz
geschaffen werden kann.