Experimentelle Prüfung neuer Strategien für die Therapie und Prophylaxe von Epilepsien

Epilepsien sind die häufigsten chronischen neurologischen
Erkrankungen bei Hund, Katze und Mensch. Die bedeutendste
Therapieform von Epilepsien ist die langfristige, kausale
Pharmakotherapie mit dem Ziel der Anfallsreduktion bzw.
Anfallssuppression. Diese zumeist lebenslang andauernde Behandlung
mit Antiepileptika ist häufig mit schweren Nebenwirkungen
verbunden. Aus diesen Gründen wäre eine prophylaktische Therapie,
die die Entstehung von Epilepsien (Epileptogenese) verhindert,
wünschenswert. Die Mehrzahl der Epilepsien wird durch
symptomatische Ursachen, wie Schädelhirntraumen oder Schlaganfälle
bedingt. Diese initialen Insulte verursachen in der Folge, über nur
unzureichend bekannte Mechanismen, die Generierung eines neuronalen
Netzwerkes, das die Manifestation einer Epilepsie begünstigt.
Verschiedene Untersuchungen der letzten Jahren gaben Hinweise, dass
Veränderungen der neuronalen Plastizität insbesondere massive
Neuronenverluste sowie eine gestörte Neuronenneubildung eine
zentrale Bedeutung im Rahmen der Epileptogenese einnehmen könnten.
Bisherige Forschungsarbeiten bestätigen eine Modulatorfunktion des
neuronalen Zelladhäsionsmoleküls (NCAM) und des Hormons
Erythropoetin (EPO) für die neuronale Plastizität. Auf Grund dessen
wurden in dieser Arbeit die Effekte des NCAM-mimetischen Peptids
Plannexin sowie der beiden EPO-mimetischen Peptide Epotris und
Epobis auf anfallsinduzierte neuronale Veränderungen, insbesondere
auf neurodegenerative Vorgänge und auf die Neubildung von Neuronen
untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen konnten eine
modulierende Funktion des NCAM-mimetischen Peptids Plannexin und
des EPO-mimetischen Peptids Epotris auf die neuronale Plastizität
insbesondere auf die anfallsinduzierte gestörte Neuronenneubildung
demonstrieren. Die dringende Notwendigkeit einer prophylaktischen
Therapie ergibt sich vor allem aus der Tatsache, dass ungeachtet
einer Vielzahl von Antiepileptika in der Tier- und Humanmedizin
etwa ein Drittel aller Veterinär- und Humanpatienten nicht auf eine
Pharmakotherapie anspricht. Diese pharmakoresistente Form der
Epilepsie stellt ein gravierendes, bisher ungelöstes Problem dar
und geht mit einer hohen Morbidität und Mortalität einher. Als eine
Ursache für das Auftreten von Pharmakoresistenzen bei
Epilepsiepatienten wird eine Überexpression verschiedener
sogenannter Multidrug-Transporter diskutiert. Dem
Multidrug-Transporter P-Glycoprotein (Pgp) wird im Zusammenhang mit
transporterbasierten Pharmakoresistenzen bei Epilepsien eine
besondere Bedeutung beigemessen. Im Rahmen dieser Dissertation
konnte anhand unterschiedlicher Versuchsansätze erstmals in vivo
gezeigt werden, dass eine Reduktion der Pgp-Expression in den
Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke mittels RNA-Interferenz
möglich ist.