Häufigkeit und klinische Relevanz von KRAS Mutationen im metastasierten Dickdarmkarzinom

Seit gezeigt werden konnte, dass bei Patienten mit metastasiertem
kolorektalem Karzinom (mKRK)eine Mutation im KRAS-Gen mit einem
fehlendem Therapieansprechen bei einer Behandlung mit den gegen den
Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten
monoklonalen Antikörpern Cetuximab (Erbitux) und Panitumumab
(Vectibix)vorliegt, werden mKRK-Patienten im großen Maßstab auf das
Vorliegen einer KRAS-Genmutation untersucht. Nichtsdestotrotz
fehlen bislang verlässliche Standardwerte für die Häufigkeit und
die Art der auftretenden Mutations-Typen in dieser Patientengruppe.
Zusätzlich mehren sich in den letzten Jahren Hinweise, dass
Patienten mit einer Mutation im Codon 13 des KRAS-Gens sowohl
klinisch als auch pathologisch eine eigene Gruppe darstellen. Daher
war es das Ziel dieser Arbeit ein großes und homogenes Kollektiv
von Patienten mit mKRK zu untersuchen und die Ergebnisse der
KRAS-Mutationsanalyse mit pathologischen und klinischen Parametern
zu korrelieren. Ein populationsbasiertes Patientenkollektiv mit
1018 mKRK-Patienten (davon 879 Primärtumore und 139 Metastasen)
wurde unter Anwendung entweder der Didesoxy- oder der
Pyro-Sequenzierungs-Technologie hinsichtlich des Vorhandenseins
einer KRAS-Mutation untersucht. Zusätzlich wurde ein Kollektiv mit
273 mKRK-Patienten, die im Rahmen zweier klinischer Studien
(FIRE-3- und AIO KRK-0104-Studie) Cetuximab als Erstlinientherapie
erhalten hatten, analysiert. Im populationsbasierten Kollektiv
zeigten 39,3% der mKRK-Patienten eine Mutation im Codon 12 oder 13
des KRAS-Gens. Die häufigste Mutation war die
Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 12 (p.G12D, 36,0%), die
Glyzin/Valin-Substitution im Codon 12 (pG12V, 21,8%) und die
Glyzin/Aspartat-Substitution im Codon 13 (p.G13D, 18,8%). Diese
drei Mutationen machten alleine 76,6% aller Mutationen aus und
konnten sowohl in den Primärtumoren als auch in den Metastasen in
gleicher Frequenz nachgewiesen werden. Die Korrelation des
Mutationsstatus des klinischen Kollektivs zeigte einen
signifikanten Unterschied zwischen KRAS-Wild-Typ, Codon
12-mutierten und Codon 13-mutierten Tumoren hinsichtlich einer
synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,018), Vorhandensein von
Organ-Metastasen (p=0,009), einer Lebermetastasierung (p=0,025),
einer Metastasierung in die Lunge (p=0,041), singulären
Lebermetastasen (p=0,006) sowie einer Metastasierung in zwei oder
mehr Organsysteme (p=0,047). Regressionsberechnungen zeigten einen
signifikanten Unterschied zwischen Mutationen im Codon 12 und Codon
13 des KRAS-Gens bezüglich einer synchronen Fernmetastasierung
(p=0,01), einer synchronen Lymphknotenmetastasierung (p=0,03) und
einen statistischen Trend bezüglich dem Auftreten von
Lebermetastasen (p=0,10). Die Frequenz von KRAS-Mutationen und die
Prädominanz von drei Typen von Mutationen im Codon 12 und 13 in
unserem großen und unselektionierten mKRK-Kollektiv bestätigt die
bereits publizierten Daten aus kleinen und vorselektionierten
Studien in der Literatur. Zusammenfassend kann eine
Mutationsfrequenz von 40% und ein Cluster von drei Mutationstypen
(p.G12D, p.G12V und p.G13D) als Referenzwert für die
KRAS-Mutationsanalyse in der Routinediagnostik von Primärtumoren
und Metastasen zugrundegelegt werden. Zusätzlich zeigen die
Ergebnisse der klinischen Studie, dass mKRK-Patienten in
Abhängigkeit vom KRAS-Status eine heterogene Gruppe darstellen. Im
Vergleich zu KRAS Codon 12 Mutationen stellen mKRK mit einer Codon
13 Mutation ein klinisch aggressiveres Krankheitsbild dar, das
durch ein vermehrtes Auftreten von loko-regionären Metastasen und
Fernmetastasen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose charakterisiert ist.