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Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 18/19 Podcast
Anti-Agrin-Autoantikörper in Seren von Myasthenia gravis Patienten

Anti-Agrin-Autoantikörper in Seren von Myasthenia gravis Patienten

Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 18/19 vor 10 Jahren

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Myasthenia gravis (MG) ist eine neuromuskuläre Erkrankung mit einer
Inzidenz von etwa 20-30/1 000 000 Menschen. Die Erkrankung führt zu
einer Störung der synaptischen Erregungsübertragung an der
neuromuskulären Endplatte und damit zu einer zunehmenden Schwäche
der Muskulatur. In etwa 80 bis 90 Prozent der Patienten mit
Myasthenia gravis konnten Autoantikörper gegen den
Azetylcholinrezeptor nachgewiesen werden, die für die Symptome
verantwortlich sind. In den letzten Jahren wurden bei einigen
Myasthenia gravis Patienten Autoantikörper gegen die
muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK) und LRP4
(lipoprotein receptor-related protein) nachgewiesen. Allerdings
gibt es immer noch eine geringe Anzahl von Myasthenia gravis
Patienten, bei denen noch kein für die Beschwerden ursächlicher
Antikörper gefunden werden konnte. Agrin ist neben LRP4 und MuSK
ein weiteres Protein an der neuromuskulären Endplatte, und ist
gemeinsam mit den beiden anderen Proteinen für die Bildung und
Aufrechterhaltung der für die Erregungsübertragung notwendigen
Aggregation von Azetylcholinrezeptoren verantwortlich. Deshalb
liegt die Vermutung nahe, dass auch Autoantikörper gegen Agrin zu
einer Beeinträchtigung der neuromuskulären Übertragung führen
könnten. Auf dieser Hypothese beruht die vorliegende Studie, in der
Seren von 54 Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia
gravis auf das Vorhandensein von anti-Agrin-Antikörpern untersucht
wurden. 30 der 54 untersuchten Seren waren seronegativ für
Antikörper gegen den Azetylcholinrezeptor und MuSK, 15 Proben
hatten erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen MuSK und 9
davon waren seropositiv für anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper.
Als Kontrollgruppe fungierten die Seren von 16 gesunden Probanden.
Anstelle von Volllängen-Agrin wurde in den Experimenten mini-Agrin
verwendet – ein synthetisches Protein, welches etwa 50 Prozent der
Sequenz von Agrin enthält. Der Nachweis der Autoantikörper erfolgte
mittels zweier unterschiedlicher Methoden: einem ELISA mit
gereinigtem mini-Agrin und immunhistochemischen Färbungen von mit
humanem mini-Agrin transfizierten HEK293 Zellen. Durch den ELISA
gelang außerdem die Bestimmung der Antikörperkonzentrationen der
detektierten anti-Agrin-Antikörper. In fünf der 54 untersuchten
Seren konnten im ELISA erhöhte Konzentrationen an
anti-Agrin-Antikörpern nachgewiesen werden. Die
Antikörperkonzentrationen lagen zwischen 0,04 und 0,12 nM. Zwei
dieser fünf Seren färbten spezifisch mit mini-Agrin transfizierte
Zellen an, drei davon zeigten eine spezifische Färbung der
neuromuskulären Endplatten in Mausgewebe. In vier der
anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen
MuSK nachgewiesen worden; eines der Seren war
anti-Azetylcholinrezeptor-Antikörper-positiv und zwei Seren hatten
erhöhte Konzentrationen an Antikörpern gegen LRP4. Die Ergebnisse
der vorliegenden Studie belegen das Vorhandensein von Antikörpern
gegen Agrin in Patienten mit klinisch diagnostizierter Myasthenia
gravis und geben damit Hinweise auf Agrin als ein neues Antigen in
der Pathogenese der Erkrankung. In allen fünf der
anti-Agrin-Antikörper-positiven Seren waren zuvor Antikörper gegen
MuSK, LRP4 oder den Acetylcholinrezeptor nachgewiesen worden. Dies
weist auf eine hohe Koinzidenz von Antikörpern gegen
unterschiedliche Proteine der neuromuskulären Endplatte in
Patienten mit Myasthenia gravis hin. Insbesondere konnten in dieser
Studie zum ersten Mal drei Autoantikörper gegen Proteine der
neuromuskulären Endplatte in einem Serum nachgewiesen werden.
Inwiefern anti-Agrin-Antikörper an der Entstehung der für die
Erkrankung typischen Veränderungen der Muskulatur beteiligt sind,
bleibt weiterhin unklar und könnte Gegenstand zukünftiger Studien
sein.