Expressionsanalyse nukleärer Hormonrezeptoren im Ovarialkarzinom

Fragestellung: Das Ovarialkarzinom ist die fünfthäufigste
Krebserkrankung bei Frauen. Trotz radikaler chirurgischer
Interventionen und nachfolgender Chemotherapie beträgt das
Fünfjahresüberleben nur 42%. Die anhaltend schlechte Prognose macht
die Suche nach Zielmolekülen im Sinne einer „targeted therapy“ zur
Erweiterung des Behandlungsspektrums nötig. Diese Arbeit soll neue
Erkenntnisse über die Expression acht verschiedener Rezeptoren der
Kernrezeptorsuperfamilie (THRα2, THRα1, THRα1/2, THRβ, THRβ1, RXRα,
PPARγ und VitDR) im Ovarialkarzinom bringen und Aussagen zu ihrem
prognostischen Stellenwert ermöglichen. Patienten und Methoden: Das
untersuchte Kollektiv besteht aus Patientinnen, die an unserer
Klinik zwischen 1990 und 2002 aufgrund eines Ovarialkarzinoms
operiert wurden. Die Gewebeproben wurden nach den gängigen Methoden
der Immunhistochemie bearbeitet, die Färbungen mittels IRS-Score
bewertet und mit SPSS statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Alle von
uns untersuchten Rezeptoren werden im Ovarialkarzinom exprimiert
und zeigen zusätzlich zu ihrem nukleären Vorkommen eine
Koexpression im Zytoplasma. Speziell PPARγ und THRβ1 kommen
überwiegend extranukleär vor. Die Analyse der Rezeptorexpression
nach histopathologischen Subtypen ergab eine Spezifität von THRβ1
für klarzellige Ovarialtumore. THRα1/2 ist in allen Subtypen außer
dem muzinösen exprimiert. Bei Tumorprogression erlischt die
Expression mehrerer Rezeptoren: Mit Verschlechterung des Gradings
kommt es zum Verlust von THRα2 in serösen Ovarialkarzinomen und
tendenziell auch im Gesamtkollektiv. Beim serösen Ovarialkarzinom
wirkt sich dies verkürzend auf das Überleben aus. Auch die
Expression des THRβ1 in klarzelligen Tumoren und des VitDR in
serösen Karzinomen sinkt signifikant mit der Verschlechterung des
Gradings. In fortgeschrittenen FIGO-Tumorstadien verlieren die
Karzinome außerdem ihre THRβ1 Rezeptoren, sowie seröse Tumoren
tendenziell ihre THRα1/2 Rezeptoren. Zusammenfassung 4 THRβ erfährt
als einziger Rezeptor eine Expressionszunahme bei Tumorprogression
und ist im Stadium III der FIGO-Klassifikation deutlich
überexprimiert. Die zytoplasmatische Expression von THRα2, THRβ und
VitDR scheint zudem die Mortalität zu erhöhen. Außerdem zeigt sich
eine lange Reihe an Rezeptorkorrelationen. Diskussion: Im Zuge der
Entdifferenzierung des Gewebes zeigte sich für mehrere Rezeptoren
(THRα2, THRα1/2 und THRβ1) ein intranukleärer Expressionsverlust.
Die intranukleäre und zytoplasmatische Expression der von uns
untersuchten Rezeptoren korreliert dabei umgekehrt proportional
miteinander (Ausnahme VitDR). Eine persistierende intranukleäre
THRα2-Expression ermöglich zumindest im serösen Ovarialkarzinom ein
längeres Überleben, während die zytoplasmatische Expression von
THRα2, THRβ und VitDR im Gesamtkollektiv hochsignifikant das
Mortalitätsrisiko steigert. Diese Translokation im Rahmen der
Tumorprogression könnte evtl. durch einen Enzündungsprozess oder
durch eine Schilddrüsenstörung ausgelöst sein. Weitere
Untersuchungen mit Vergleich der Rezeptorexpression im gesunden
Ovarialgeweben und simultaner Messung von Schilddrüsenhormonen und
Entzündungsparametern sind ausstehend. Die intranukleäre Expression
von THRβ hingegen nimmt bei Tumorprogression zu. Sein Stellenwert
in der Kanzerogenese des Ovarialkarzinoms ist genau wie seine
Bedeutung in der Krebsentstehung anderer Tumore noch nicht geklärt.
RXRα, PPARγ und THRα1 scheinen im Ovarialkarzinom eine
untergeordnete Rolle zu haben.