Hämodynamische Effekte von VIP (Vasoaktives Intestinales Peptid, Aviptadil) im Modell der isoliert ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge
Beschreibung
vor 11 Jahren
Die Therapie der pulmonalen Hypertonie liefert nach wie vor keine
zufriedenstellenden Ergebnisse.9 Deswegen ist es nötig, weitere
Substanzen in experimentellen und klinischen Studien zu testen.
Einen vielversprechenden Kandidaten für eine zukünftige Therapie
stellt das VIP dar. Es besitzt nicht nur ausgeprägte
vasodilatatorische Eigenschaften21, sondern auch anti-proliferative
und anti-inflammatorische Wirkungen. Zudem ist bei Patienten mit
PAH ein VIP–Defizit und eine Hochregulation der VPAC–Rezeptoren
bereits belegt.24 Um systemischen Nebenwirkungen27,28,29 und einer
Verschlechterung des Ventilations-Perfusions–Verhältnisses
vorzubeugen25,30 , wäre eine VIP–Substitution via Aerosol optimal.
Darüberhinaus wirkt sich eine einmalige VIP–Aerosol–Applikation
zwar akut positiv auf die Hämodynamik von PAH–Patienten aus,
allerdings in zu geringem und zu kurzem Ausmaß um bereits eine
zukünftige Therapie für PAH-Patienten darzustellen.30 Deswegen galt
es experimentell zu untersuchen, ob VIP nach Vernebelung noch
ausreichend biologische Aktivität besitzt und ob sich die akuten
vasodilatatorischen Effekte durch Inhibition der NEP 24.11.
verstärken und verlängern lassen. Unseren Ergebnissen zur Folge
besitzt das VIP–Aerosol genügend biologische Aktivität, um es als
Therapie einzusetzen. Allerdings muss dafür eine 26-fach höhere
Dosis tatsächlich in die Lunge eingebracht werden, um annähernd die
gleiche vasodilatatorische Wirkung zu erhalten als nach
intravasaler Applikation. Gründe dafür könnten sein, dass
Peptidasen im Respirationstrakt durch Spaltung des VIP-Moleküls
seine Bioverfügbarkeit verringern und somit eine Vasodilatation
verhindern. Dies erscheint noch mehr plausibel, betrachtet man die
in Dauer und Maximalwirkung durch eine vorangehende Hemmung der NEP
24.11. enorm gesteigerten Effekte des VIP–Aerosols. Paradoxerweise
moduliert die Hemmung der NEP 24.11. die Effekte von intravasal
appliziertem VIP in gegensätzlicher Weise und verringerte die
Senkung des mPAPs durch VIP in Dauer und maximalem Effekt. Die
Ursache für diese diskrepanten Befunde ist bisher unbekannt. Eine
mögliche Erklärung könnte darin liegen, dass intravasal auch
Vasokonstriktoren vermindert abgebaut werden, die dann zum Anstieg
des Blutdrucks im Lungenkreislauf führen. Zusammenfassend lässt
sich feststellen, dass die chronische VIP–Substitution via Aerosol
immer noch Potential als Therapeutikum für die PAH besitzt. Unsere
Daten liefern eine Basis für die Annahme, dass bei ausreichender
biologischer Aktivität therapierelevante Effekte hinsichtlich einer
effektiven Vasodilatation mit VIP-Aerosol erzielt werden können.
Die zusätzlich bekannten antiproliferativen, antiinflammatorischen
und antithrombotischen Wirkungen von VIP verstärken die
Erfolgsaussichten einer solchen Therapie der PAH, müssen jedoch in
entsprechenden tierexperimentellen und klinischen Studien noch
weiter untersucht werden.
zufriedenstellenden Ergebnisse.9 Deswegen ist es nötig, weitere
Substanzen in experimentellen und klinischen Studien zu testen.
Einen vielversprechenden Kandidaten für eine zukünftige Therapie
stellt das VIP dar. Es besitzt nicht nur ausgeprägte
vasodilatatorische Eigenschaften21, sondern auch anti-proliferative
und anti-inflammatorische Wirkungen. Zudem ist bei Patienten mit
PAH ein VIP–Defizit und eine Hochregulation der VPAC–Rezeptoren
bereits belegt.24 Um systemischen Nebenwirkungen27,28,29 und einer
Verschlechterung des Ventilations-Perfusions–Verhältnisses
vorzubeugen25,30 , wäre eine VIP–Substitution via Aerosol optimal.
Darüberhinaus wirkt sich eine einmalige VIP–Aerosol–Applikation
zwar akut positiv auf die Hämodynamik von PAH–Patienten aus,
allerdings in zu geringem und zu kurzem Ausmaß um bereits eine
zukünftige Therapie für PAH-Patienten darzustellen.30 Deswegen galt
es experimentell zu untersuchen, ob VIP nach Vernebelung noch
ausreichend biologische Aktivität besitzt und ob sich die akuten
vasodilatatorischen Effekte durch Inhibition der NEP 24.11.
verstärken und verlängern lassen. Unseren Ergebnissen zur Folge
besitzt das VIP–Aerosol genügend biologische Aktivität, um es als
Therapie einzusetzen. Allerdings muss dafür eine 26-fach höhere
Dosis tatsächlich in die Lunge eingebracht werden, um annähernd die
gleiche vasodilatatorische Wirkung zu erhalten als nach
intravasaler Applikation. Gründe dafür könnten sein, dass
Peptidasen im Respirationstrakt durch Spaltung des VIP-Moleküls
seine Bioverfügbarkeit verringern und somit eine Vasodilatation
verhindern. Dies erscheint noch mehr plausibel, betrachtet man die
in Dauer und Maximalwirkung durch eine vorangehende Hemmung der NEP
24.11. enorm gesteigerten Effekte des VIP–Aerosols. Paradoxerweise
moduliert die Hemmung der NEP 24.11. die Effekte von intravasal
appliziertem VIP in gegensätzlicher Weise und verringerte die
Senkung des mPAPs durch VIP in Dauer und maximalem Effekt. Die
Ursache für diese diskrepanten Befunde ist bisher unbekannt. Eine
mögliche Erklärung könnte darin liegen, dass intravasal auch
Vasokonstriktoren vermindert abgebaut werden, die dann zum Anstieg
des Blutdrucks im Lungenkreislauf führen. Zusammenfassend lässt
sich feststellen, dass die chronische VIP–Substitution via Aerosol
immer noch Potential als Therapeutikum für die PAH besitzt. Unsere
Daten liefern eine Basis für die Annahme, dass bei ausreichender
biologischer Aktivität therapierelevante Effekte hinsichtlich einer
effektiven Vasodilatation mit VIP-Aerosol erzielt werden können.
Die zusätzlich bekannten antiproliferativen, antiinflammatorischen
und antithrombotischen Wirkungen von VIP verstärken die
Erfolgsaussichten einer solchen Therapie der PAH, müssen jedoch in
entsprechenden tierexperimentellen und klinischen Studien noch
weiter untersucht werden.
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