Zur Rolle des langen Pentraxins PTX3 in der Pathogenese des Systemischen Lupus Erythematodes

Der SLE ist eine Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der
Kollagenosen, in deren Verlauf es durch einen Toleranzverlust zu
einer fälschlichen Antwort des Immunsystems auf körpereigene
Strukturen kommt. Das lange Pentraxin PTX3 ist ein
inflammatorisches Akut-Phase-Protein und hat zahlreiche Funktionen
im angeborenen Immunsystem. Um den Einfluss von PTX3 auf den SLE zu
untersuchen, wurden B6lpr Mäuse verwendet, welche unter einem mit
dem SLE vergleichbaren milden Autoimmunsyndrom leiden. In diese
Mäuse wurde eine Ptx3-Defizienz eingekreuzt. Es wurde die Hypothese
aufgestellt, dass PTX3 die systemische Autoimmunität entscheidend
beeinflusst: Entweder führt PTX3 zu einer Aggravation der Klinik
durch seine proinflammatorische Wirkung oder PTX3 hemmt die
Krankheitsintensität über seine Steigerung der Phagozytose sowie
die Hemmung der Selectin-P vermittelten Leukozyteninfiltration.
Überraschenderweise beeinflusste das Fehlen von PTX3 die
systemische Autoimmunität in B6lpr Mäusen kaum. So waren die
Autoantikörper-produzierenden Plasmazellen sowie die Autoantikörper
zwischen beiden Genotypen kaum verändert. Lediglich die Anzahl an
„autoreaktiven“ CD4 und CD8 doppelnegativen T-Lymphozyten war in
den Ptx3-defizienten B6lpr Mäusen signifikant erhöht. Es konnte
gezeigt werden, dass PTX3 eine rasche Clearance apoptotischer
T-Zellen intraperitoneal fördert und dass dies einen entscheidenden
Beitrag für den Verlust der Immuntoleranz darstellen könnte.
Umgekehrt könnte der Anstieg der „autoreaktiven“ T-Zellen durch die
verschlechterte Clearance apoptotischer Zellen bedingt sein. Der
Mangel an PTX3 zeigte auf Organ-spezifischer Ebene eine
entscheidende Rolle bei der Ausprägung des SLE. Während die
Lupusnephritis in den Mäusen unverändert blieb zeigte sich eine
signifikant verstärkte Lungenschädigung in den Ptx3
knockout-Tieren. Ursächlich hierfür könnte die Anbindung von PTX3
an Selectin-P sein, durch die eine über dieses Adhäsionsmolekül
vermittelte Leukozyteninfiltration an den Ort der Entzündung
limitiert wird. Somit stellt PTX3 ein negativer
Rückkopplungsmechanismus bei Entzündungen dar, da PTX3 vermehrt bei
Inflammation gebildet wird, gleichzeitig aber die
Leukozytenrekrutierung limitiert und somit das Ausmaß der
entzündlich infiltrativ bedingten Lungenschädigung eindämmt.
Defekte des Ptx3-Gens könnten ein genetischer Risikofaktor für die
SLE bedingte Ausprägung von Lungenschädigungen des Menschen
darstellen und so eine Behandlung mit rekombinanten PTX3 oder
anderen PTX3-Agonisten eine mögliche spezifische
Behandlungsstrategie darstellen.