RAGE- und ICAM-1-abhängige Adhäsionsmechanismen am Endothel nach myokardialer Ischämie und Reperfusion

Die Manifestation der Artherosklerose an den Herzkranzarterien ist
die koronare Herzerkrankung (KHK), ein pathologischer Prozess
dessen Auswirkungen in Industrieländern die Krankheits- und
Todesursachenstatistiken anführen1. Der Myokardinfarkt mit
thrombotischem Verschluss einer Koronararterie ist dabei eine der
häufigsten Komplikationen. Die zeitnahe Revaskularisation ist die
wichtigste therapeutische Maßnahme zur Reduzierung des
postischämischen Myokardschadens, wobei auch durch die Reperfusion
selbst eine Schädigung der Myozyten und des Endothels stattfindet.
Mit Wiedereröffnung der verschlossenen Herzkranzgefäße setzt eine
gesteigerte inflammatorische Reaktion ein, begleitet von erhöhter
Leukozytenmigration in myokardiales Gewebe. Der Rezeptor der
advanced glycation end products (RAGE) wurde in verschiedenen
Vorarbeiten im Kontext der myokardialen Ischämie und Reperfusion
beschrieben. In dieser Arbeit wurden die postischämische
Interaktion von RAGE und Leukozyten und deren funktionelle Relevanz
in einem Mausmodell analysiert. Tiere, die defizient für das
endotheliale Adhäsionsmolekül ICAM-1 oder für RAGE sind, sowie
doppeldefiziente Tiere wurden einer 20-minütigen Okklusion der LAD
unterzogen. Nach einer darauf folgenden 15-minütigen Reperfusion
wurde die Leukozytenrekrutierung mittels Rhodamin-G6 Infusion
fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Außerdem wurde in WT und in
ICAM-1/RAGE-defizienten Tieren die linksventrikuläre Funktion nach
45 Minuten myokardialer Ischämie und 24 Stunden Reperfusion mittels
invasiver intrakardialer Druckmessung untersucht. In RAGE- oder
ICAM-1-defizienten Tieren kam es zu einer gleichwertigen
Verminderung der Leukozytenrekrutierung (Abb. 8) im Vergleich zu
Wildtyp-Tieren. In ICAM-1/RAGE-/- Tieren kam es zu einer additiven
Reduktion. Ebenso zeigten RAGE/ICAM-1-/-Tiere eine verbesserte
postischämische LV-Funktion im Vergleich zu WT-Kontrollen. Um
zwischen endothelial und leukozytär exprimiertem RAGE zu
differenzieren, wurden Knochenmark-Chimären mit WT und
ICAM-1/RAGE-/- Tieren generiert. Hierzu wurden Wildtyp-Mäusen nach
Bestrahlung Knochenmark von ICAM-1/RAGE-defizienzenten Tieren
transplantiert, um Mäuse mit leukozytärer ICAM-1/RAGE-Defizienz zu
generieren. Umgekehrt wurde ICAM-1/RAGE-defizienten Tieren
Knochenmark von Wildtyp-Tieren transplantiert. Dadurch erhielten
wir Mäuse mit ausschließlich auf dem Endothel fehlender
ICAM-1/RAGE-Expression. In diesen Knochenmarkschimären konnten wir
zeigen, dass das Fehlen des endothelialen RAGE zu einer deutlichen
Reduktion der Leukozytenadhäsion führt, das Fehlen von leukozytärem
RAGE hingegen kaum zu einer Änderung der Leukozytenadhäsion. Somit
konnten wir zeigen, dass nicht das leukozytäre sondern
endotheliales RAGE einen redundanten Effekt für die
Leukozytenrekrutierung darstellt. Wir konnten nachweisen, dass
diese ICAM-1/RAGE-Defizienz zu einer signifikanten Verbesserung der
linksventrikulären Funktion führt. Ein möglicher Mechanismus ist
die Interaktion zwischen leukozytärem Mac-1 und endothelialem RAGE.
Die reduzierte inflammatorische Reaktion ist verantwortlich für die
verbesserte linksventrikuläre Funktion und könnte als neuartiger
therapeutischer Ansatz von Nutzen sein.