Mikrobizide und zytotoxische Funktionen polymorphkerniger Leukozyten bei Patienten mit Sepsis

Reagible Sauerstoffradikale sind wichtige Bestandteile mikrobizider
als auch zytotoxischer Funktionen polymorphkerniger neutrophiler
Leukozyten (PMNL). Da dieser ambivalenten Stellung im Verlauf einer
Sepsis große Bedeutung zukommt, untersuchten wir die Produktion von
H2O2 in Abhängigkeit unterschiedlicher partikulärer und löslicher
Stimuli bei Patienten mit zunehmender Schwere einer Sepsis. Es
wurden Patienten mit unkomplizierter Sepsis (n=15), schwerer Sepsis
(n=12) und Patienten mit septischem Schock (n=33) in eine
prospektive Studie eingeschlossen. Die Kontrollgruppe bestand aus
gesunden Probanden (n=50) mit vergleichbarer Altersstruktur und
Geschlechtsverteilung. Zur Erfassung von Adhärenz, Phagozytose und
der mit der Phagozytose assoziierten Sauerstoffradikalproduktion
wurden nicht-opsonierte und opsonierte Zymosanpartikel verwendet.
Die an β-Glukanen und Lektinstrukturen reiche Oberfläche von
Zymosanpartikeln löst vermittelt durch die Lektinbindungsstelle der
α-Kette (CD11b) des Komplementrezeptors Typ 3 und der in jüngerer
Zeit charakterisierten „C type-lectin-like domain“ (CTLD) des
Dektin-1-Rezeptors deren Phagozytose und die
Phagozytose-assoziierte H2O2-Produktion des Granulozyten aus. Beide
Rezeptoren werden als „non Toll-like“ Rezeptoren klassifiziert,
welche zur Gruppe der „pathogene-recognition“ Rezeptoren (PRR)
gerechnet werden. Zur Erfassung der durch lösliche Stimuli
ausgelösten Zellaktivierung wurden PMNL mit dem chemotaktischen
Tripeptid fMLP allein und nach Priming mit TNF-α inkubiert. Die
ermittelte H2O2-Produktion war nach Stimulation mit nativem Zymosan
reduziert, nach Stimulation mit opsoniertem Zymosan unverändert und
nach Stimulation mit fMLP allein, fMLP in Kombination mit TNF-α,
sowie in der Kontrollgruppe gesteigert. Alle Veränderungen hatten
ihre deutlichste Ausprägung in der Gruppe der Patienten mit
septischem Schock. Insbesondere die Phagozytose von Zymosan und die
daran assoziierte H2O2-Produktion waren signifikant verringert,
während die spontane und die durch lösliche Stimuli ausgelöste
H2O2-Produktion stark erhöht waren. Diese Ergebnisse lassen auf die
Entwicklung einer mit der Schwere einer Sepsis zunehmenden
Granulozytendysfunktion schließen. Diese ist durch die Abnahme
mikrobizider Teilfunktionen bei gleichzeitiger Steigerung der die
Mikrozirkulation und potenziell das Gewebe schädigenden
zytotoxischen Partialfunktionen charakterisiert. Da die Adhärenz
von PMNL an nativem Zymosan unverändert blieb, während simultan die
Phagozytose und die Phagozytose-assoziierte H2O2-Produktion
reduziert waren, kann auf einen Defekt in der Signaltransduktion
der Lektinbindungsstelle und/oder dem Dektin-1 β-Glukanrezeptor
geschlossen werden.