Selektive Zelloberflächenmodulation von Nierenzellkarzinomen mit Glykosylphosphatidylinositol-verankertem TIMP-1 hemmt die TGF-β1-Aktivierung und senkt die Expression regulatorischer ID-Gene
Beschreibung
vor 11 Jahren
Das zugunsten von Matrix Metalloproteinasen (MMP) verschobene
Proteasen/Inhibitoren-Verhältnis begründet unter anderem die
Malignität von Nierenzellkarzinomen. „Tissue Inhibitor of
Metalloproteinases 1“ (TIMP-1), ein löslicher Gewebeinhibitor für
Metalloproteinasen der extrazellulären Matrix, kontrolliert die
Aktivität von MMP durch 1:1 stochiometrische Bindung. Durch Fusion
von humanen TIMP-1 mit einem Glykosylphosphatidylinositol-
(GPI-)Anker wird die TIMP-1-Aktivität von der extrazellulären
Matrix auf die Zelloberfläche verschoben und eine lokale
Applikation von definierten TIMP-1-Konzentrationen ermöglicht. Mit
TIMP-1-GPI behandelte Nierenkarzinomzellen zeigten im Vergleich zu
Vehikel und nativen TIMP-1-Kontrollgruppen signifikant erhöhte
Apoptose- und reduzierte Proliferationsraten. Ziel der Arbeit ist
mithilfe von transkriptomischem Profiling und
Signaltransduktionsweg-Mapping verantwortliche
Genregulationsmechanismen für TIMP-1-GPI-spezifische Effekte zu
identifizieren. Mithilfe dieser Techniken zeigten wir, dass eine
TIMP-1-GPI-Behandlung zu einer signifikanten Änderung der
Regulation von „Inhibitor der DNA Bindung“ (ID), TGF-β/SMAD und BMP
Signaltransduktionswege führte. Die unterdrückte
ID-Proteinexpression ist auf die durch TIMP-1-GPI gehemmte
proteolytische Aktivierung von pro-TGF-β1 und dadurch verursachte
reduzierte TGF-β1-Signalaktivität zurückzuführen. Eine mögliche
Erklärung für die Überlegenheit von TIMP-1-GPI gegenüber nativem
TIMP-1 ist die fokale Konzentration auf der Zelloberfläche, die
eine effektivere Hemmung von autosezernierten TGF-β1 ermöglicht.
Diese besonderen Eigenschaften von TIMP-1-GPI könnten in der
Therapie von Nierenzellkarzinomen als Adjuvanz bei der modernen
chirurgischen Nierenteilresektion oder bei der Therapie mit
Angiogenese-Hemmern zunutze gemacht werden, um mögliche
Tumorrezidive zu verhindern.
Proteasen/Inhibitoren-Verhältnis begründet unter anderem die
Malignität von Nierenzellkarzinomen. „Tissue Inhibitor of
Metalloproteinases 1“ (TIMP-1), ein löslicher Gewebeinhibitor für
Metalloproteinasen der extrazellulären Matrix, kontrolliert die
Aktivität von MMP durch 1:1 stochiometrische Bindung. Durch Fusion
von humanen TIMP-1 mit einem Glykosylphosphatidylinositol-
(GPI-)Anker wird die TIMP-1-Aktivität von der extrazellulären
Matrix auf die Zelloberfläche verschoben und eine lokale
Applikation von definierten TIMP-1-Konzentrationen ermöglicht. Mit
TIMP-1-GPI behandelte Nierenkarzinomzellen zeigten im Vergleich zu
Vehikel und nativen TIMP-1-Kontrollgruppen signifikant erhöhte
Apoptose- und reduzierte Proliferationsraten. Ziel der Arbeit ist
mithilfe von transkriptomischem Profiling und
Signaltransduktionsweg-Mapping verantwortliche
Genregulationsmechanismen für TIMP-1-GPI-spezifische Effekte zu
identifizieren. Mithilfe dieser Techniken zeigten wir, dass eine
TIMP-1-GPI-Behandlung zu einer signifikanten Änderung der
Regulation von „Inhibitor der DNA Bindung“ (ID), TGF-β/SMAD und BMP
Signaltransduktionswege führte. Die unterdrückte
ID-Proteinexpression ist auf die durch TIMP-1-GPI gehemmte
proteolytische Aktivierung von pro-TGF-β1 und dadurch verursachte
reduzierte TGF-β1-Signalaktivität zurückzuführen. Eine mögliche
Erklärung für die Überlegenheit von TIMP-1-GPI gegenüber nativem
TIMP-1 ist die fokale Konzentration auf der Zelloberfläche, die
eine effektivere Hemmung von autosezernierten TGF-β1 ermöglicht.
Diese besonderen Eigenschaften von TIMP-1-GPI könnten in der
Therapie von Nierenzellkarzinomen als Adjuvanz bei der modernen
chirurgischen Nierenteilresektion oder bei der Therapie mit
Angiogenese-Hemmern zunutze gemacht werden, um mögliche
Tumorrezidive zu verhindern.
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