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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 03/19 Podcast
  4. Alternatives Fehlspleißen von Tau Exon 10, Htra2-ß und Clk2 in post mortem Hirngewebe von Alzheimer-Patienten
Neuere Studien zeigen, dass Fehlregulationen alternativer
Spleißprozesse erheblichen Einfluss auf die Entstehung von
Krankheiten besitzen können. Exon 10 des Tau-Gens wird alternativ
gespleißt und je nachdem, ob das Exon ein- oder ausgeschlossen
wird, werden Isoformen mit drei (Tau -Exon 10) bzw. vier (Tau +Exon
10) Mikrotubuli-Bindungsmotiven generiert. Bei der Frontotemporalen
Demenz mit Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17 (FTDP-17)
führen bestimmte Spleißmutationen zur Retention von Exon 10. Wie
die FTDP-17 gehört auch die Alzheimer-Erkrankung zu den sog.
Tauopathien, einer Gruppe von Krankheiten, die durch übermäßige
Ablagerungen des Tau-Proteins im Gehirn charakterisiert sind. Im
Rahmen dieser Arbeit wurde an humanem post mortem Gewebe
untersucht, ob der Alzheimer-Erkrankung ein Fehler im
Regulationsmechanismus des alternativen Spleißens zugrunde liegt.
Mittels RT-PCR und Western Blot wurde das Spleißmuster von Tau Exon
10, dem humanen Transformer2-beta (Htra2-ß) und der CDC-ähnlichen
Kinase2 (Clk2) untersucht. Ebenso wie Tau Exon 10 werden auch
Htra2-ß und Clk2 alternativ gespleißt, wodurch Isoformen mit
unterschiedlichen Funktionen entstehen können. Auf mRNA-Ebene
konnte gezeigt werden, dass es im präfrontalen und temporalen
Kortex der Alzheimer-Gehirne im Vergleich zu Kontrollhirnen zu
einer signifikant stärkeren Expression der Isoform tau +Exon10
kommt. Ein möglicher Mechanismus könnte die Regulation des in
Zellkulturexperimenten beobachteten Einflusses von hTRA2-ß auf das
alternative Spleißen von Tau Exon 10 sein. Die im Temporalkortex
der Alzheimer-Patienten verstärkt exprimierte Isoform htra2-ß1
unterstützt diese Befunde. Ebenfalls aus Zellkulturexperimenten ist
bekannt, dass CLK2 sowohl das alternative Spleißen von Htra2-ß wie
auch wahrscheinlich indirekt das von Tau Exon 10 beeinflusst.
Untersuchungen zur RNA-Expression von clk2 ergaben, dass die
phosphorylierungsaktive Isoform clk2 +Exon 4 in allen untersuchten
Regionen bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollen
signifikant vermindert exprimiert wird. Dies deutet auf ein
Zusammenspiel zwischen Clk2, Htra2-ß und dem alternativen Spleißen
von Tau Exon 10 hin, sodass man sowohl von Htra2-ß wie auch Clk2
einen Einfluss auf die Regulation des alternativen Spleißens von
Tau Exon 10 annehmen könnte. Basierend auf Forschungsergebnissen
zum Einfluss von Phosphatase-Inhibitoren auf alternatives Spleißen
in der spinalen Muskelatrophie (SMA), ist es denkbar, mittels
spezifischer Phosphatase-Inhibitoren Einfluss auf die
Fehlregulation des alternativen Spleißens von Tau Exon 10 zu
nehmen. So könnten beispielsweise Phosphatase-Inhibitoren gegen
htra2-ß1 eine verstärkte Phosphorylierung dieses Proteins bewirken
und somit den Ausschluss von Tau Exon 10 verstärken. Dieser
Mechanismus könnte für die Etablierung eines neuen Therapieansatzes
herangezogen werden.

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