Herunterregulation des Proto-Onkogens c-Jun durch das CCAAT/Enhancer bindende Protein alpha in der Myelopoese und in der akuten myeloischen Leukämie (AML)

Verschiedene Transkriptionsfaktoren spielen eine Rolle in der
Entwicklung myeloischer Zellen. c-Jun gehört zur Familie der AP-1
Transkriptionsfaktoren und ist ein Koaktivator des
Transkriptionsfaktors PU.1, der für die Differenzierung zu
Monozyten wichtig ist. C/EBPa ist ein an den CCAAT-Enhancer
bindender Transkriptionsfaktor. Wird C/EBPa exprimiert,
differenzieren sich bipotente myeloische Zellen zu neutrophilen
Granulozyten. Die durch den Induktor TPA hervorgerufene
Differenzierung zu Monozyten wird gehemmt. C/EBPa Knockout-Mäuse
entwickeln dementsprechend keine ausgereiften Granulozyten.
Gleichzeitig lässt sich in der Leber dieser Mäuse ein dramatischer
Anstieg der mRNA für c-Jun beobachten. Wir legen hier erste Beweise
dafür vor, dass C/EBPa die Expression von c-Jun herunterreguliert,
um so die Differenzierung zu Granulozyten voranzutreiben. Ektoper
Anstieg der C/EBPa Expression vermindert den c-Jun mRNA Spiegel und
die Aktivität des menschlichen c-Jun Promotors wird
herunterreguliert. C/EBPa und c-Jun können über ihre
Leucin-Zipper-Domänen interagieren. In dieser Bindung kann c-Jun
nicht mehr an die DNA binden. So wird die Fähigkeit c-Juns
vermindert, den eigenen Promotor durch die proximale AP-1 Box zu
autoregulieren. Andererseits kann durch eine Überexpression c-Juns
die durch C/EBPa induzierte Differenzierung zu Granulozyten gehemmt
werden. Zudem konnten wir beobachten, dass in AML-M2 Patienten mit
dominant negative C/EBPa Mutationen die c-Jun Expression höher war
verglichen zu AML-M2 Patienten ohne dominant negativen C/EBPa
Mutationen. Somit schlagen wir ein Modell vor, in dem C/EBPa sowohl
die Expression als auch die Transaktivationskapazitiät von c-Jun
herunterreguliert, um die Differenzierung von myeloischen
Vorläuferzellen zu Granulozyten zu fördern.