Nobelpreis 2025: Warum unser Immunsystem uns nicht angreift – Die Macht der T-Regs | Podcast Wissen Schafft

Herzlich willkommen zu einer Sonderausgabe des Podcast Wissen
Schafft, in der wir über den Nobelpreis für Physiologie oder
Medizin 2025 sprechen. Der Preis geht an Mary E. Brunkow, Fred
Ramsdell und Shimon Sakaguchi für ihre bahnbrechenden Entdeckungen
zur peripheren Immuntoleranz. Diese Forschung hat unser
fundamentales Verständnis dafür revolutioniert, wie unser
körpereigenes Immunsystem – eine evolutionäre Meisterleistung, die
uns täglich vor Viren und Bakterien schützt – davon abgehalten
wird, unsere eigenen Organe anzugreifen. Das Problem: Die
Sicherheitskontrolle des Körpers Unser Immunsystem arbeitet mit
T-Zellen, die mithilfe von Rezeptoren (Sensoren) jede Zelle im
Körper abtasten können. Aufgrund der Art und Weise, wie diese
Rezeptoren zufällig zusammengesetzt werden, kann unser Körper
theoretisch über $10^{15}$ verschiedene T-Zell-Rezeptoren
herstellen, um nahezu jede fremde Struktur zu erkennen. Das
unweigerliche Problem dieser enormen Vielfalt: Es entstehen auch
T-Zellen, die versehentlich körpereigenes Gewebe erkennen und
angreifen würden – ein Phänomen, das der Nobelpreisträger Paul
Ehrlich einst als „Horror autotoxicus“ beschrieb. Lange Zeit dachte
man, dass nur die sogenannte zentrale Toleranz diesen Fehler
behebt: T-Zellen, die sich im Thymus entwickeln und dort
körpereigene Proteine erkennen, werden eliminiert. Doch Forscher
vermuteten, dass es noch einen zusätzlichen Sicherheitsmechanismus
geben muss, um T-Zellen zu kontrollieren, die diesen ersten Test im
Thymus umgangen haben. Akt 1: Shimon Sakaguchi findet die
Sicherheitswächter Einer der Wissenschaftler, der sich dieser Frage
mit besonderer Hingabe widmete, war Shimon Sakaguchi in Japan.
Sakaguchi ließ sich von früheren Experimenten inspirieren, die
zeigten, dass bei Mäusen, denen der Thymus kurz nach der Geburt
entfernt wurde, das Immunsystem "durchdrehte" und
Autoimmunerkrankungen verursachte. Sakaguchi war überzeugt: Das
Immunsystem musste eine Art Sicherheitswächter besitzen, der andere
T-Zellen beruhigt und in Schach hält. Dies tat er, obwohl die Idee
der "Suppressor-T-Zellen" in den 1980er Jahren aufgrund
inkonsistenter Ergebnisse weitgehend aufgegeben worden war. Nach
über einem Jahrzehnt beharrlicher Forschung gelang Sakaguchi 1995
der Durchbruch: Er identifizierte eine völlig neue Klasse von
Immunzellen, die er als regulatorische T-Zellen(Tregs) bezeichnete.
Er zeigte, dass diese Zellen sich von den aktivierenden
T-Helferzellen unterschieden, da sie nicht nur den Marker CD4,
sondern auch das Protein CD25auf ihrer Oberfläche trugen. Seine
Studien lieferten den robusten Beweis, dass diese CD4+CD25+
T-Zellen essenziell sind, um die Selbsttoleranz aufrechtzuerhalten
und Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Akt 2: Brunkow und
Ramsdell finden den Master-Schalter Unabhängig von Sakaguchis
Arbeit suchten die Genetiker Mary Brunkow und Fred Ramsdell (damals
bei Celltech Chiroscience in Bothell, USA) nach der Ursache einer
seltenen, tödlichen Autoimmunerkrankung bei Mäusen, die
"scurfy"-Mäuse genannt wurden. Die scurfy-Männchen litten unter
einer schweren, durch T-Zellen verursachten Autoimmunerkrankung. Da
die Krankheit X-chromosomal gebunden war, vermuteten Brunkow und
Ramsdell, dass das Verständnis des zugrundeliegenden molekularen
Mechanismus entscheidende Einblicke in Autoimmunerkrankungen
liefern könnte. Die Suche nach dem verantwortlichen Gen war in den
1990er Jahren eine enorme Herausforderung und erforderte akribische
Arbeit – ein "molecular slog". Sie grenzten die Region auf dem
X-Chromosom auf 500.000 Nukleotide ein. Schließlich, beim letzten
von 20 untersuchten Genen, fanden sie eine winzige genetische
Veränderung: eine 2-Basenpaar-Insertion, die zu einem vorzeitigen
Stopp-Codon führte. Dieses zuvor unbekannte Gen benannten sie
Foxp3. Brunkow und Ramsdell bewiesen, dass der Defekt in Foxp3 die
scurfy-Krankheit verursachte. Sie erkannten auch die Verbindung zur
seltenen, fatalen Autoimmunerkrankung beim Menschen, dem
IPEX-Syndrom, das ebenfalls X-chromosomal vererbt wird und kleine
Jungen betrifft. Im Jahr 2001 zeigten sie, dass Mutationen im
menschlichen Äquivalent, dem FOXP3-Gen, das IPEX-Syndrom
verursachen. Die entscheidende Verbindung Zwei Jahre später (2003)
stellte Shimon Sakaguchi die entscheidende Verbindung her, die alle
Puzzleteile zusammenfügte. Er wies nach, dass das Foxp3-Gen die
Entwicklung und Funktion der regulatorischen T-Zellen steuert. Es
dient als Master-Schalter(Transkriptionsfaktor), der diesen Zellen
ihre regulatorischen Eigenschaften verleiht. Ramsdells Gruppe kam
kurz darauf zu ähnlichen Ergebnissen. Die bahnbrechende Erkenntnis
war: Die Abwesenheit dieses einen Zelltyps (Tregs), kontrolliert
durch dieses eine Gen (Foxp3/FOXP3), reicht aus, um die Toleranz zu
brechen und verheerende Autoimmunität bei Maus und Mensch zu
verursachen. Die medizinische Zukunft Diese Entdeckungen legten den
Grundstein für das hochaktive Feld der peripheren Toleranz. Sie
ermöglichen es Forschern nun, die Tregs gezielt zu manipulieren,
was zu potenziellen neuen Behandlungen geführt hat, die sich
bereits in klinischen Studien befinden. Bei Autoimmunerkrankungen
und Allergien: Forscher versuchen, die Tregs zu fördern, um das
überaktive Immunsystem zu beruhigen. Strategien umfassen die
Verwendung von niedrig dosiertem Interleukin-2, um Tregs zu
vermehren, oder die Entnahme, Vermehrung und Rückführung von Tregs
in den Patienten. Bei Krebs: Tumore ziehen oft Tregs an, um eine
schützende „Mauer“ gegen die Immunabwehr zu bilden. Forscher
arbeiten daran, diese tumorinfiltrierenden Tregs gezielt zu
eliminieren oder zu deaktivieren, damit das Immunsystem den Tumor
angreifen kann. Bei Transplantationen: Tregs bieten Hoffnung auf
sicherere Organtransplantationen, indem sie die Abstoßung des
Organs verhindern können. Die Entdeckungen von Brunkow, Ramsdell
und Sakaguchi haben uns ein fundamentales Wissen darüber
verschafft, wie das Immunsystem reguliert wird, und haben dadurch
„der Menschheit den größten Nutzen gebracht“. (Anmerkung: Mary
Brunkow selbst erfuhr die Nachricht in den frühen Morgenstunden um
4:30 Uhr und dachte zunächst, der Anruf aus Schweden sei Spam,
weshalb sie ihn ignorierte und weiterschlief. Sakaguchi äußerte die
Hoffnung, dass der Preis Immunologen und Ärzte ermutigen werde, die
Tregs zur Behandlung immunologischer Erkrankungen anzuwenden). /
Quellen: nobelprize.org /// Podcast Wissen Schafft///Dieser Podcast
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