Bedeutung von Cysteinyl-Leukotrienen und Prostanoiden in der Pathogenese der portalen Hypertension durch aktivierte Kupfferzellen

Basierend auf den Ergebnissen klinischer Studien müssen bakterielle
Infektionen als Trigger akuter Ösophagusvarizenblutungen bei
Patienten mit Leberzirrhose angenommen werden. Hierfür werden
Permeabilitätsstörungen der Darmwand als Folge der portalen
Hypertonie verantwortlich gemacht, die eine Einschwemmung
pathogener Darmkeime in die portale Zirkulation begünstigen.
Kupffer'sche Sternzellen (KS), die residenten Makrophagen der
Leber, kommen nicht nur als größte sondern auch als erste
Makrophagenpopulation des menschlichen Körpers mit pathogenen
Darmbakterien in Kontakt. Durch bakterielle Bestandteile wie
Endotoxine oder die in der Zellwand von Bakterien und Pilzen
verankerten β-Glucane, werden KS aktiviert und produzieren in der
Folge verschiedene Vasokonstriktoren, die den portalen Druck massiv
erhöhen. Die von aktivierten KS gebildeten Vasokonstriktoren sind
deshalb als potenzielle Mediatoren einer Infekt- getriggerten
Varizenblutung anzusehen. Von großem klinischen Interesse ist
deshalb die Identifizierung der verantwortlichen Vasokonstriktoren
als Basis für die Entwicklung pharmakologischer Strategien zur
Prävention Infekt- getriggerter Varizenblutungen. Bislang konnte
die Beteiligung des Cyclooxygenase- Weges und insbesondere die
Bildung von Thromboxan A2 (TXA2) an der portalen Druckerhöhung
durch aktivierte KS nachgewiesen werden. Allerdings konnte im
Tierexperiment durch den Einsatz von Cyclooxygenase- Inhibitoren
und TXA2 -Antagonisten der portale Druckanstieg nach KS Aktivierung
nur um 50% reduziert werden, weshalb die Beteiligung weiterer
Vasokonstriktoren angenommen werden muss. Die Identifizierung der
bislang unbekannten Vasokonstriktoren als wesentliches Ziel der
vorliegenden Arbeit erscheint nicht zuletzt auch deshalb von
besonderem klinischen Interesse, da sich eine pharmakologische
Hemmung der bislang identifizierten Cyclooxygenase- bzw. TXA2-
abhängigen Wege der Vasokonstriktion bei Patienten mit
Leberzirrhose wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen
verbietet. In der vorliegenden Arbeit sollte deshalb die Rolle
vasokonstriktorischer Cysteinyl-Leukotriene (Cys-LT) bei der
portalen Druckerhöhung durch aktivierte KS untersucht werden. Die
Experimente wurden am Modell der isoliert perfundierten Rattenleber
durchgeführt. Zusammenfassend führen die Ergebnisse zu einem neuen
Konzept der portalen Hypertension durch β-Glucane unter Beteiligung
aktivierter KS, TXA2 und Cys-LT. Ferner zeigen diese Ergebnisse
erstmals eine bislang nicht beschriebene Vernetzung von
Prostaglandin- und Cys-LT- Signalwegen unter der Kontrolle von
TXA2- und Cys-LT1-Rezeptoren. Für die portale Druckerhöhung nach
KS-Aktivierung muss ein durch TXA2 mediierter Mechanismus der
Cys-LT –Bildung mit nachfolgender CysLT1–Rezeptorstimulation
angenommen werden. 5-Lipoxygenase- Inhibitoren wie MK 886, die die
Synthese von Prostanoiden nicht beeinflussen, sind dabei als
besonders aussichtsreiche Kandidaten zur pharmakologischen
Prävention der Infekt- getriggerten portalen Hypertension zu
erachten.