Immungenetische Untersuchungen zur Assoziation von Polymorphismen im nicht-klassischen MHC-Klasse-Ib-Gen HLA-G mit der schwangerschaftsinduzierten Autoimmundermatose Pemphigoid gestationis

Pemphigoid gestationis ist eine seltene blasenbildende
Autoimmundermatose unklarer Ätiologie, die ausschließlich im
Zusammenhang mit Schwangerschaften oder
schwanger­schaftsassoziierten Tumoren beobachtet wird. Als
Autoantigen konnte das Transmembranprotein Kollagen-Typ-XVII, ein
Strukturelement der Hemidesmosomen der dermoepidermalen
Junktionszone, identifiziert werden. Der selbstlimitierende
Krankheitsverlauf und die hohe Rezidivneigung bei
Folgeschwangerschaften deuten auf eine pathogenetische Rolle
schwangerschaftsspezifischer Veränderungen endokriner sowie
immunologischer Faktoren hin. Es besteht darüber hinaus eine
Assoziation mit den MHC-Klasse-II-Antigenen HLA-DR3 und -DR4 bei
den Patientinnen sowie mit dem väterlichen Haplotypen HLA-DR2.
HLA-G ist ein nicht-klassisches MHC-Klasse-Ib-Molekül, das
hauptsächlich von den extravillösen Trophoblasten der Plazenta
exprimiert wird. Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass HLA-G an
der fetomaternalen Grenzzone durch Interaktion mit Rezeptoren auf
natürlichen Killerzellen, B- und T-Lymphozyten und
antigenpräsentierenden Zellen maßgeblich an der Tolerierung des
semiallogenen Feten durch die mütterliche Immun­abwehr beteiligt
ist. Es wird postuliert, dass HLA-G auch an pathologischen
Prozessen ausserhalb der Schwangerschaft, wie etwa Autoimmun- und
Tumorerkrankungen, beteiligt sein könnte. HLA-G weist im Gegensatz
zu den klassischen HLA-Klasse-I-Genen einen stark beschränkten
Polymorphismus auf. In dieser Arbeit wurde erstmals eine mögliche
Assoziation zwischen Polymorphismen im HLA-G-Gen und in der
HLA-G-Promotorregion mit dem Pemphigoid gestationis untersucht. Ein
potentiell funktioneller 14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus
in Exon 8 von HLA-G (rs1704) sowie vier
Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotor­region (rs1736936,
rs1632947, rs1632946, rs1233334) wurden in einem Kollektiv, welches
18 Pemphigoid-gestationis-Patientinnen umfasst, genotypisiert und
mit einem Kontrollkollektiv bestehend aus 52 gesunden
Blutspenderinnen verglichen. Aufgrund der bekannten Assoziation von
Pemphigoid gestationis mit dem Haplotyp HLA-DR2 wurden auch Kinder
und Partner der Pemphigoid-gestationis- Patientinnen hinsichtlich
dieser Polymorphismen typisiert und mit dem Kontrollkollektiv
verglichen. Sofern DNA-Proben von kompletten Familien gewonnen
werden konnten, wurden die Ergebnisse der Typisierung in
Stammbaumdiagrammen dargestellt. Der
14-bp-Insertions-Deletions-Polymorphismus war in früheren Studien
bereits mit anderen schwangerschaftsassoziierten Krankheitsbildern
sowie mit der blasenbildenden Autoimmundermatose Pemphigus vulgaris
in Zusammenhang gebracht worden. In den hier untersuchten
Kollektiven der Pemphigoid-gestationis-Patientinnen und ihrer
Angehörigen konnte keine statistisch signifikante Assoziation zum
Pemphigoid gestationis nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch
eine sehr deutliche relative Häufung des in der
Allgemeinbevölkerung seltener vorkommenden Insertionsallels in der
Patientinnengruppe. Zu Grunde liegend könnte ein bekanntes starkes
Kopplungs­ungleichgewicht zwischen dem mütterlichen Risikoallel für
Pemphigoid gestationis, HLA-DR3, und einem für die
14-bp-Insertionsvariante kodierenden HLA-G-Allel sein. Die vier
untersuchten Einzelnukleotidpolymorphismen der Promotorregion von
HLA-G zeichnen sich durch ihre Lage innerhalb oder in der Nähe
funktioneller Elemente und/oder eine bereits bekannte klinische
Assoziation aus. Drei der untersuchten Poly­morphismen (rs1736936,
rs1632947, rs1632946) befanden sich in einem nahezu voll­ständigen
Kopplungsungleichgewicht. Beim statistischen Vergleich der
untersuchten Kollektive zeigte sich für die drei gekoppelten
Einzelnukleotidpolymorphismen eine grenzwertig signifikante
Assoziation bzw. eine Tendenz in Richtung einer Assoziation
bestimmter väterlicher Allele und Genotypen mit dem Pemphigoiod
gestationis (die p-Werte lagen zwischen 0,05 und 0,07). Für den
Einzelnukleotidpolymorphismus rs1233334 konnte ebenfalls ein
deutlicher Trend hin zu bestimmten väterlichen und kindlichen
Genotypenkonstellationen im Vergleich zum Kontrollkollektiv
ausgemacht werden (p-Werte zwischen 0,07 und 0,09). Die Ergebnisse
der vorliegenden Arbeit deuten auf eine mögliche Assoziation der
untersuchten Polymorphismen im HLA-G-Gen bei Vätern und Kindern von
Pemphigoid-gestationis-Patientinnen mit dem Erkrankungsrisiko der
Frauen im untersuchten Kollektiv hin. Es bleibt weiterführenden
Studien überlassen, diese Ergebnisse an einem größeren
Patientinnen- und Angehörigenkollektiv zu vergleichen und so
möglicherweise zur Klärung der Ätiopathogenese dieser seltenen
Autoimmunerkrankung beizutragen.