Regulierte Intramembranproteolyse des Interleukin-1 Rezeptors II durch α-, β- und γ-Sekretase
Beschreibung
vor 16 Jahren
Ektodomänenspaltung und Intramembranproteolyse des Amyloiden
Vorläufer Proteins (APP) durch Alpha-, Beta- und gamma-Sekretase
sind in die Pathogenese der Alzheimer Erkrankung (AD) involviert.
Eine vermehrte proteolytische Prozessierung und Sekretion eines
anderen Membranproteins, des Typ II Interleukin-1 Rezeptors
(IL-1R2) wurde mit der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung in
Verbindung gebracht. IL-1R2 ist ein Abfangrezeptor, welcher
vermutlich in der Lage ist, die schädlichen Effekte von
Interleukin-1 im Gehirn zu begrenzen. Bis jetzt ist die
proteolytische Prozessierung von IL-1R2 nur wenig verstanden. In
dieser Arbeit wird gezeigt, dass IL-1R2 ähnlich wie auch APP
prozessiert wird. In humanen embryonalen Nierenzellen (HEK293)
exprimiertes IL-1R2 unterläuft zuerst eine Spaltung der Ektodomäne
durch eine Metalloprotease, was zur Freisetzung der Ektodomäne und
einem in der Membran verbleibenden C-terminalen Fragment führt.
Dieses Fragment wird durch Intramembranproteolyse des
Gamma-Sekretase-Komplexes in eine intrazelluläre Domäne (ICD)
gespalten. Die Intramembranproteolyse von IL-1R2 konnte durch einen
hochspezifischen Gammasekretase-Inhibitor gehemmt werden und fehlte
in Gamma-Sekretase-defizienten embryonalen Mausfibroblasten.
Überraschenderweise erhöhen die Beta-Sekretase BACE1 und ihr
Homolog BACE2 die Sekretion von IL-1R2, welche zu ähnlich großen
C-terminalen Fragmenten wie auch bei der Alpha-Spaltung von IL-1R2
führen. Dies könnte bedeuten, dass beide Proteasen als alternative
Alpha-Sekretasen agieren könnten. Darüber hinaus werden zahlreiche
andere Membranproteine, die in dieser Arbeit untersucht wurden,
nicht durch BACE1 und BACE2 geschnitten, was zeigt, dass beide
Proteasen nicht am generellen Membranproteinumsatz beteiligt sind.
Diese Arbeit zeigt, dass Il-1R2 und APP eine ähnliche
proteolytische Prozessierung durchlaufen. Dies könnte somit eine
Erklärung für die erhöhte Sekretion von IL-1R2 im Rahmen der
Alzheimer Erkrankung sein.
Vorläufer Proteins (APP) durch Alpha-, Beta- und gamma-Sekretase
sind in die Pathogenese der Alzheimer Erkrankung (AD) involviert.
Eine vermehrte proteolytische Prozessierung und Sekretion eines
anderen Membranproteins, des Typ II Interleukin-1 Rezeptors
(IL-1R2) wurde mit der Pathogenese der Alzheimer Erkrankung in
Verbindung gebracht. IL-1R2 ist ein Abfangrezeptor, welcher
vermutlich in der Lage ist, die schädlichen Effekte von
Interleukin-1 im Gehirn zu begrenzen. Bis jetzt ist die
proteolytische Prozessierung von IL-1R2 nur wenig verstanden. In
dieser Arbeit wird gezeigt, dass IL-1R2 ähnlich wie auch APP
prozessiert wird. In humanen embryonalen Nierenzellen (HEK293)
exprimiertes IL-1R2 unterläuft zuerst eine Spaltung der Ektodomäne
durch eine Metalloprotease, was zur Freisetzung der Ektodomäne und
einem in der Membran verbleibenden C-terminalen Fragment führt.
Dieses Fragment wird durch Intramembranproteolyse des
Gamma-Sekretase-Komplexes in eine intrazelluläre Domäne (ICD)
gespalten. Die Intramembranproteolyse von IL-1R2 konnte durch einen
hochspezifischen Gammasekretase-Inhibitor gehemmt werden und fehlte
in Gamma-Sekretase-defizienten embryonalen Mausfibroblasten.
Überraschenderweise erhöhen die Beta-Sekretase BACE1 und ihr
Homolog BACE2 die Sekretion von IL-1R2, welche zu ähnlich großen
C-terminalen Fragmenten wie auch bei der Alpha-Spaltung von IL-1R2
führen. Dies könnte bedeuten, dass beide Proteasen als alternative
Alpha-Sekretasen agieren könnten. Darüber hinaus werden zahlreiche
andere Membranproteine, die in dieser Arbeit untersucht wurden,
nicht durch BACE1 und BACE2 geschnitten, was zeigt, dass beide
Proteasen nicht am generellen Membranproteinumsatz beteiligt sind.
Diese Arbeit zeigt, dass Il-1R2 und APP eine ähnliche
proteolytische Prozessierung durchlaufen. Dies könnte somit eine
Erklärung für die erhöhte Sekretion von IL-1R2 im Rahmen der
Alzheimer Erkrankung sein.
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