Die Rolle der Mcp-1/Ccl2-abhängigen Rekrutierung von Makrophagen in der Progression der chronischen Niereninsuffizienz, dargestellt am Beispiel der diabetischen Nephropathie und des Alport-Syndroms in der Maus

Mit der vorliegenden Studie wurde am Beispiel der diabetischen
Nephropathie und der Nephropathie beim Alport-Syndrom die Rolle des
Chemokins "macrophage chemoattractant protein-1" (Mcp-1) bei der
Progression der chronischen Niereninsuffizienz untersucht, da es
die damit assoziierte Rekrutierung von Makrophagen in die Niere
vermittelt und in Korrelation zum Erkrankungsstadium verstärkt
exprimiert bzw. verstärkt im Urin ausgeschieden wird.
Mcp-1-defiziente diabetische Mäuse zeigen zudem eine verlangsamte
Progression. Eine therapeutische Blockade von Mcp-1 sollte daher
die Infiltration von Makrophagen reduzieren und mit geringerer
Nierenschädigung einhergehen. Mcp-1 wurde bei uninephrektomierten
db/db-Mäusen mit fortgeschrittener diabetischer Nephropathie und
bei Kollagen-IV-a3-defizienten Mäusen mit autosomal-rezessiver
Alport-Nephropathie mit einem neuartigen Antagonisten, dem
Spiegelmer mNOX-E36-3’PEG blockiert. Bei uninephrektomierten
db/db-Mäusen führte die achtwöchige Behandlung mit dem Spiegelmer
zu einer Reduktion der glomerulären Makrophagen um 40 % und der
tubulointerstitiellen Makrophagen um 53 %. Dies war assoziiert mit
einer signifikanten Reduktion glomerulärer und
tubulointerstitieller Schäden sowie einer Verbesserung der
glomerulären Filtrationsrate (GFR). Daneben konnte die Expression
von Mcp-1 und Ccr2 in der Niere signifikant reduziert werden. Bei
Kollagen-defizienten Mäusen führte die sechs- bzw. dreiwöchige
Behandlung zu einer Reduktion der glomerulären Makrophagen um 50 %
und der tubulointerstitiellen Makrophagen um 30 %. Dies war jedoch
weder mit einer Reduktion der Nierenschädigung oder der Expression
von Mcp-1 und Ccr2, noch mit einer Verlängerung des Überlebens
assoziiert. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die spät
begonnene therapeutische Blockade von Mcp-1 durch das Spiegelmer
mNOX-E36-3’PEG bei der db/db-Maus einen Schutz vor
Glomerulosklerose bietet, die tubulointerstitielle Schädigung
reduziert und die Nierenfunktion verbessert. Die Therapie mit
anti-Mcp-1-Spiegelmeren könnte demnach das derzeitige
Behandlungsregime der Diabetes-assoziierten chronischen
Niereninsuffizienz um einen neuen Therapieansatz ergänzen und so
die Progression verlangsamen. Beim Alport-Syndrom konnte die
therapeutische Blockade von Mcp-1 durch das Spiegelmer
mNOX-E36-3’PEG nicht vor Glomerulosklerose schützen, die
tubulointerstitielle Schädigung nicht reduzieren, die
Nierenfunktion nicht verbessern und das Überleben nicht verlängern.
Ein Einfluss auf die Progression des Alport-Syndroms konnte nicht
nachgewiesen werden. Die Therapie mit anti-Mcp-1-Spiegelmeren
bietet demnach keine zusätzliche Behandlungsoption bei der
hereditären Alport-Nephropathie.