Abhängigkeit von Addukten tabakspezifischer Nitrosamine in der Mundschleimhaut des Menschen von verschiedenen Genussformen des Tabaks, ihre Beeinflussung durch Ernährung, Alkohol und Chemopräventiva und die Überprüfung der Effekte an der Ratte

Das Oropharynxkarzinom steht in Deutschland mit einem Anteil von
3,3% an allen bösartigen Neubil¬dungen bei Männern an der siebten
Stelle der Krebsneuerkrankungen. Der jahrelange Gebrauch von
Tabakwaren ist ein wichtiger Risikofaktor, der durch gleichzeitige
Anwendung hochprozentiger Alko¬holika multipliziert wird. In vielen
westeuropäischen Industrieländern konnte eine Zunahme von Inzi¬denz
und Mortalität festgestellt werden, dagegen weist Schweden die
niedrigste Inzidenzrate auf. Eine mögliche Erklärung dafür wird im
geringeren Anteil an Rauchern vermutet. Ein Viertel der
schwe¬dischen Männer verwendet Tabak in Form des Schwedischen
Kautabaks, der als Snus bekannt ist. Die tabakspezifischen
Nitrosamine N'-Nitrosonornicotin (NNN) und 4 (Methylnitrosamino)
1-(3 pyri¬dyl)-1-butanon (NNK) erzeugen im Tierversuch nicht nur
Tumoren im Ösophagus bzw. Lunge, Leber und Pankreas, sondern bei
gemeinsamer Gabe auch in der Mundhöhle. Beide Substanzen
unterliegen einer metabolischen Aktivierung, die über reaktive
Zwischenstufen zu einer Pyridyloxobutylierung der DNA führen. Unter
saurer Hydrolyse spalten diese Addukte
4-Hydroxy-(3-pyridyl)-1-butanon (HPB) ab, das nach Derivatisierung
mittels Gaschromatographie/Massenspektrometrie (GC-MS)
nachgewie¬sen werden kann. Die Zielsetzungen der Studien mit
männlichen Wistarratten waren die Bestimmung der
Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Bildung HPB-freisetzender Addukte
in den Zielorganen Lunge und Leber, ausgelöst durch die Gabe von
NNK und ihre Modulation durch Ethanol. Des Weiteren sollten
protektive Effekte ausgewählter antioxidativer Substanzen auf die
Entstehung der DNA-Addukte beur¬teilt werden. Der Vorversuch ergab,
dass die 2- bis 4-wöchige Zufuhr von 1, 3 und 5 ppm NNK über das
Trink¬wasser in Lunge und Leber der Ratten ausreichend hohe
Konzentrationen HPB-freisetzender DNA-Addukten für die
GC-MS-Bestimmung erzeugte. Für den Interaktionsversuch von NNK und
Ethanol erhielten die Ratten über 4 Wochen 1 oder 5 ppm NNK alleine
oder in Kombination mit 10% Ethanol über das Trinkwasser. NNK
erzeugte in der Lunge doppelt so hohe HPB-Adduktwerte als in der
Leber. Die 5fach höhere NNK-Konzentration führte nur zu einer
Verdoppelung der Adduktkonzentrationen, eine Bestätigung für die in
der Literatur berichtete Sättigung der Adduktbildung durch NNK. Die
Alkoholzufuhr verminderte die Wasseraufnahme und damit die
NNK-Dosis um etwa ein Drittel. Die Extrapolation auf die höhere
NNK-Dosis bei alleiniger NNK-Gabe zeigt, dass die HPB-Adduktlevel
in der Leber unter dem Einfluss von Ethanol deutlich geringer
ausfielen. Dies spricht für eine kompetitive Hemmung der
NNK-Aktivierung über CYP2E1 durch Ethanol in der Leber. Die Hemmung
des Leberstoffwechsels führt zu einer höheren Verfügbar¬keit von
NNK für die Lunge, in der leicht erhöhte HPB-Adduktlevel gefunden
wurden. Der Chemopräventionsversuch diente der Untersuchung des
Einflusses antioxidativer Substanzen auf die Schädigung der DNA in
Leber- und Lungengewebe von Ratten durch 5 ppm NNK und die
gemeinsame Gabe von 5 ppm NNK und 10% Ethanol 4 Wochen über das
Trinkwasser. Die 5-wöchige Zufuhr der antioxidativen Substanzen
über das Futter begann bereits 1 Woche vor der NNK- und Ethanolgabe
in Konzentrationen von 7 g/kg Ellagsäure, 3 g/kg Chlorophyllin oder
10 g/kg Vitamin E. Bei alleiniger NNK-Gabe reduzierten alle drei
Substanzen in der Reihenfolge Chlorophyllin (-41%, p
Vitamin E ( 33%, p Ellagsäure (-22%; n.s.) die
HPB-Addukte in der Leber. In der Lunge reduzierte nur Vitamin E
signifikant die HPB-Adduktlevel (-25%, p