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  3. Medizinische Fakultät - Digitale Hochschulschriften der LMU - Teil 16/19 Podcast
  4. Die Rolle der AMP-Kinase bei der Regulation des Vasotonus
In der vorliegenden Arbeit wurde die potentielle Rolle der
AMP-Kinase, eines der Schlüsselenzyme im Energiestoffwechsel, bei
der Regulation des Vasotonus kleiner arterieller Blutgefäße
untersucht und die Effekte einer AMPK-Stimulation mit der
EDHF-vermittelten endothelialen Dilatation verglichen. Mittels
Western-Blot Technik wurde auf Proteinebene nachgewiesen, dass in
Arterien des Hamsters sowohl die α1-Untereinheit der AMPK - als
prädominante katalytische Untereinheit - sowie die β1-Untereinheit
der AMPK exprimiert werden. Die funktionellen Untersuchungen
erfolgten an isoliert perfundierten Widerstandsarterien aus der
Skelettmuskulatur des Hamsters. An diesen wurden gleichzeitige
Registrierungen des Außendurchmessers als Maß für den Vasotonus
sowie der intrazellulären Kalziumkonzentration in der glatten
Gefäßmuskulatur (Kalziumindikator Fura 2) nach Zugabe verschiedener
vasoaktiver Substanzen durchgeführt. An mit Noradrenalin
vorkontrahierten isolierten Gefäßen führte der auf die
β1-Untereinheit wirkende AMPK-Aktivator A769662 (A76)
endothelunabhängig zu einer maximalen Dilatation der Gefäße, die
mit einem erheblichen Abfall des glattmuskulären Kalziumspiegels
einherging. Die beobachteten A76 Effekte auf Gefäßtonus und
Kalziumspiegel waren dosisabhängig. Der Vasodilatator Acetylcholin
löste ebenfalls einen ausgeprägten Kalziumabfall in der glatten
Muskulatur aus. Dies war jedoch nur bei einem intakten Endothel zu
beobachten. Eine Transfektion kultivierter Gefäße mit einer
dominant negativ Variante der α1-Untereinheit der AMPK führte zu
einer partiellen Herabsetzung der Dilatation und des
Kalziumabfalls. Zwei weitere Aktivatoren der AMPK, AICAR und
Metformin, bewirkten an den Widerstandsgefäßen ebenfalls eine
statistisch signifikante Dilatation und einen Kalziumabfall. An
Gefäßen, welche anstelle von Noradrenalin durch eine hohe
extrazelluläre Kaliumkonzentration vorkontrahiert wurden, ließ sich
nach Stimulation mit A76 weder eine Dilatation noch ein
Kalziumabfall feststellen, welches als ein Hinweis auf eine
Beteiligung von Kaliumkanälen an den A76 mediierten Effekten zu
werten war. Zur genaueren Evaluation dieser Hypothese wurden die
A76 Effekte nach pharmakologischer Blockade verschiedener
Kaliumkanäle untersucht. Hierbei zeigte sich, dass Iberiotoxin, ein
selektiver Inhibitor von BKCa-Kanälen keinen Einfluss auf eine A76
vermittelte Dilatation hatte. Ebenso wenig wurde eine Acetylcholin
vermittelte Vasodilatation blockiert. Demgegenüber führte
Charybdotoxin, ein Hemmer von BKCa-Kanälen und IKCa-Kanälen, zwar
zu einer Blockade der Acetylcholinantwort, ließ die A76 Effekte
jedoch weitgehend unbeeinflusst. Die Blockade von ATP-abhängigen
Kaliumkanälen KATP durch Glibenclamid in hohen Konzentrationen
bewirkte hingegen eine deutliche Reduktion sowohl der Dilatation
als auch des Kalziumabfalls nach Gabe von A76. Insgesamt konnte im
Rahmen dieser Arbeit damit gezeigt werden, dass eine Aktivierung
der AMPK in isolierten Widerstandsgefäßen des Hamsters zu einer
schnellen und ausgeprägten Vasodilatation führt, welche durch einen
vorhergehenden Abfall der intrazellulären Kalziumkonzentration in
der glatten Gefäßmuskulatur initiiert wird. Die Hemmwirkung von
Glibenclamid weist darauf hin, dass dieser Dilatation ein Effekt
der AMPK auf KATP-Kanäle in der glatten Muskulatur zu Grund liegen
könnte.

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