Metabolomics analyses to better understand complex phenotypes

In dieser Doktorarbeit werden drei Metabolomics-Studien der KORA
Kohorte behandelt. Das Ziel dieser Doktorarbeit war, ein besseres
Verständnis der Rolle des Metabolismus von komplexen Phänotypen
anhand von Unterschieden im Blutbild, des Geschlechts und anhand
von Veränderungen des Metabolitenprofils bei multifaktoriellen
Krankheiten wie Typ 2 Diabetes mellitus zu erhalten. Um Artefakte
auszuschließen wurden strikte Qualitätskontrollen aller gemessenen
Metaboliten durchgeführt. Durch die Analyse von Blutplasma und
-serum von 377 Personen konnten wir zeigen, dass die
Konzentrationen der Metaboliten in Blutplasma und -serum stark
korrelieren und darüber hinaus eine hohe Reproduktionsrate zeigen,
bei der Blutplasma besser abschneidet. Im Gegensatz dazu zeigt das
Blutserum höhere Metabolitenkonzentrationen und könnte deswegen
besser für den Nachweis von Konzentrationsunterschieden geeignet
sein. Ein weiteres Ergebnis dieser Doktorarbeit war der Nachweis
von signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschieden der
Konzentrationen von 102 der ausgewerteten 131 Metaboliten. Dabei
wurden die Daten von mehr als 3300 Personen der KORA Kohorte
verwendet und die Analysen einer konservativen Bonferroni-Korrektur
unterzogen. Darüber hinaus identifizierten wir potentielle
Biomarker für Prä-Diabetes durch die Analyse von 140 Metaboliten in
nüchtern abgegebenen Blutseren von 4297 Personen der KORA Kohorte.
Wir konnten zeigen, dass Personen mit gestörter Glukosetoleranz
(IGT) signifikant unterschiedliche Konzentrationen von drei
Metaboliten (Glycin, lysoPhosphatidylcholine (LPC) 18:2 und
acetylcarnitine) im Vergleich zu gesunden Personen aufweisen.
Darüber hinaus konnten wir nachweisen, dass geringere
Konzentrationen der Metaboliten Glycin und LPC bei Probanden mit
Typ 2 Diabetes oder IGT vorhanden sind. Die in dieser Studie
identifizierten Metaboliten sind biologisch unabhängig von zuvor
entdeckten Diabetes Risikofaktoren. Durch weitere Analysen und die
Einbeziehung systembiologischer Ansätze entdeckten wir sieben
Diabetesrisiko Susseptibilitätsgene, welche durch Expressionsdaten
bestätigt wurden. Metabolomics welches auf der Analyse von
Stoffwechselzwischen- und Endprodukten basiert, ist eine wertvolle
Methode besonders in der biomedizinischen Forschung, um
Krankheitsmechanismen aufzuklären. Nachdem angemessene
Qualitätskontrollen etabliert und der Einfluss von komplexen
Störfaktoren (z.B. das Geschlecht) aufgeklärt wurden, konnte der
Zusammenhang zwischen Krankheit und Metabolismus weiter an Klarheit
gewinnen. Die Entdeckungen in unserer T2D Studie zeigen, dass die
Analyse von Konzentrationsprofilen helfen kann neue
Krankheitsrisikomarker genauso wie neue Wirkungspfade zu
identifizieren, die möglicherweise das Ziel zur Heilung einer
Krankheit sein könnten.