Einfluss der Thrombozytenaggregationshemmung mit einem Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten auf den sekundären Hirnschaden und die zerebrale Mikrozirkulation nach experimentellem Schädel-Hirn-Trauma bei der Maus

Die Pathophysiologie des Schädel-Hirn-Traumas folgt einer
zweistufigen zeitlichen Dynamik. Im Moment des Traumas entsteht
durch die bloße mechanische Schädigung des Hirnparenchyms der
primäre Hirnschaden. Gleichzeitig werden sekundäre Mechanismen in
Gang gesetzt, die mit einer zeitlichen Verzögerung zum
nicht-mechanischen, sekundären Hirnschaden führen. Man geht davon
aus, dass die therapeutische Beeinflussung dieser Mechanismen eine
Ausdehnung des Hirnschadens verhindern könnte. Als einer dieser
Mechanismen wird häufig eine Verminderung der zerebralen
Durchblutung angenommen, die zu einer Ischämie des Hirngewebes
führt. Da es zahlreiche Berichte über Beobachtungen
intravaskulärer, zerebraler Aggregate und Mikrothromben infolge
experimenteller oder klinischer Schädel-Hirn-Traumata gibt, wird
vermutet, dass ein Zusammenhang zwischen beiden besteht. Dieser
konnte auch in früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe
hergestellt werden. Um diesen Aspekt eingehend zu untersuchen,
führten wir eine Reihe von Experimenten durch, in denen wir Mäuse
einem experimentellen Schädel-Hirn-Trauma mittels Controlled
Cortical Impact unterzogen und den Einfluss des antiaggregatorisch
wirkenden Glykoprotein IIb/IIIa Antagonisten Tirofiban auf
verschiedene Parameter der Pathophysiologie des
Schädel-Hirn-Traumas untersuchten. Hierzu visualisierten wir mit
Hilfe der intravitalen Fluoreszenzmikroskopie zunächst die
posttraumatische Dynamik der Thrombozyten-Endothel-Interaktion und
der Entstehung adhärierender Aggregate in der zerebralen
Mikrozirkulation und überwachten dabei zahlreiche physiologische
Parameter. Um eine mögliche Relevanz von Mikrothromben für die
Entwicklung des sekundären Hirnschadens zu beleuchten, führten wir
weitere Versuche durch, in denen wir den Einfluss der
medikamentösen Thrombozytenaggregationshemmung mittels Tirofiban
auf die räumliche Ausbreitung der traumatisch hervorgerufenen
zerebralen Kontusion, den intrakraniellen Druck und den zerebralen
Wassergehalt, ein Maß für das Hirnödem, untersuchten. Dabei konnten
wir beobachten, dass in Venen die Thrombozyten-Endothel-Interaktion
infolge eines Controlled Cortical Impact-Traumas überwiegend eine
Tendenz zur Zunahme zeigte, die jedoch größtenteils nicht
statistisch signifikant war. Lediglich für Rhodamin-gefärbte,
rollende Thrombozyten ergab sich ein statistisch signifikanter
Unterschied zwischen den Zeitpunkten. Unter Tirofiban fand sich in
der Frühphase nach Trauma eine im Vergleich zur Kontrollgruppe
signifikant größere Anzahl CFDA-markierter, rollender Thrombozyten,
die jedoch im Zeitverlauf abnahm. Die Aggregatlast, also die Summe
der in einem Gefäß vorgefundenen Aggregatgrößen nahm nach dem
Trauma zu und ließ sich, ebenso wie die Anzahl adhärierender
Aggregate durch Tirofiban teilweise signifikant reduzieren. In
Arterien fanden sich keine nennenswerten Befunde zur
Thrombozyten-Endothel-Interaktion oder zur Dynamik der
Aggregatbildung. Ein möglicher Zusammenhang zwischen Mikrothromben
und einer Verminderung der zerebralen Durchblutung konnte in der
vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden, denn es waren
insgesamt kaum nennenswerte Beeinträchtigungen der Durchblutung in
den beobachteten Gefäßen zu registrieren. In den Blutgasanalysen am
Versuchsende zeigten sich Hinweise auf eine metabolische Azidose.
Der mittlere arterielle Blutdruck war während des posttraumatischen
Beobachtungszeitraums erhöht, mit einem transienten Höhepunkt
während der Initialphase nach dem Trauma. Die Durchmesser der
beobachteten Blutgefäße zeigten infolge des Traumas eine
Vasodilatation, in den Arteriolen mit einer leichten zeitlichen
Verzögerung. Der posttraumatische intrakranielle Druck war unter
Tirofiban teilweise etwas niedriger. Das sekundäre Wachstum der
durch das Trauma hervorgerufenen Kontusionsnekrose war durch
Tirofiban nicht signifikant beeinflussbar, wenn auch die Infusion
unmittelbar nach Trauma zu einem etwas niedrigeren Wert führte. Der
posttraumatische zerebrale Wassergehalt war unter Tirofiban
teilweise signifikant erhöht. Bei der Anwendung gerinnungshemmender
Medikamente ist prinzipiell die Gefahr intrakranieller Blutungen in
Betracht zu ziehen, insbesondere im Rahmen eines
Schädel-Hirn-Traumas. Wir haben in unseren Experimenten kein
gesondertes Augenmerk auf Häufigkeit oder Ausmaß möglicherweise
auftretender intrakranieller Blutungen gerichtet, so dass hierzu an
dieser Stelle keine Aussage möglich ist. Tirofiban diente uns in
erster Linie als experimentelles Werkzeug, mit dem bestimmte
Aspekte der Pathophysiologie eines Schädel-Hirn-Traumas beleuchtet
werden sollten, anstatt es als therapeutische Option in Erwägung zu
ziehen.