Regulierte intramembranäre Proteolyse von Typ I Neuregulin 1-β

Vielversprechende Therapieansätze für die Alzheimer Erkrankung
basieren auf der Amyloid-Hypothese und beinhalten die Inhibition
der β-Sekretase BACE1 und des γ-Sekretase-Komplexes sowie die
Aktivierung der α-Sekretase ADAM10. Für die Einschätzung und
Minimierung von Nebenwirkungsprofilen ist die Kenntnis weiterer
Substrate dieser Sekretasen essentiell. Als ein solches Substrat
wurde Typ I Neuregulin1-β (Typ I NRG1-β), ein Mitglied der
EGF-Familie von Wachstumsfaktoren, vermutet. In der vorliegenden
Arbeit konnte in vitro gezeigt werden, dass Typ I NRG1-β ein
Substrat für den γ-Sekretase-Komplex darstellt. Nach erfolgtem
Shedding von Typ I NRG1-β katalysiert der γ-Sekretase-Komplex die
intramembranäre Proteolyse durch einen Schnitt innerhalb der
Transmembrandomäne. Ferner konnte in vitro gezeigt werden, dass
BACE1 das Shedding der Isoformen Typ I NRG1-β1 und Typ I NRG1-β4
katalysiert, wobei die β1-Isoform das bevorzugte Substrat von BACE1
darstellt. Typ I NRG1-β2 wird dagegen nicht oder nur in sehr
geringem Ausmaß durch BACE1 prozessiert. Für die β1-Isoform wurde
die BACE1-Schnittstelle innerhalb der juxtamembranären Region
zwischen der Aminosäure-Position Glu236-Phe237 und Met238-Glu239
(EF-ME) von humanem Typ I NRG1-β1 charakterisiert. Es konnte
gezeigt werden, dass diese Schnittstelle spezifisch für BACE1 ist
und dass keine weiteren BACE1-Schnittstellen innerhalb der
juxtamembranären Region von Typ I NRG1-β1 existieren. Neben BACE1
wird das Shedding der β1-Isoform durch α-Sekretasen katalysiert,
wobei das Shedding der β1-Isoform hauptsächlich durch ADAM10
erfolgt. Im Gegensatz zur β1-Isoform werden die Isoformen β2 und β4
nicht durch ADAM10 geschnitten. Für die β2-Isoform konnte jedoch
ein Shedding durch andere α-Sekretasen in vitro nachgewiesen
werden. Die vorliegenden Ergebnisse ermöglichen allerdings keine
Aussage dazu, um welche spezifischen α-Sekretasen es sich handelt.
Für α-Sekretasen wird kontrovers eine fehlende
Schnittstellen-Sequenzspezifität diskutiert. Vermutlich sind für
die Substraterkennung neben einer spezifischen
Schnittstellensequenz weitere Faktoren von Bedeutung. So konnte in
dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Länge der juxtamembranären
Region von Typ I NRG1-β einen entscheidenden Einfluss auf das
Shedding durch α-Sekretasen hat. Dabei stellen die Isoformen mit
einer kürzeren juxtamembranären Region das bevorzugte Substrat für
α-Sekretasen dar. Diese Arbeit zeigt, dass Typ I NRG1-β ein
Substrat von allen drei Sekretasen ist, die vielversprechende
Therapieansatzpunkte in der Alzheimertherapie darstellen. Durch die
Beeinflussung der Aktivität dieser Sekretasen wird somit auch die
Proteolyse von Typ NRG1-β beeinflusst und damit letztendlich auch
die physiologischen Funktionen von Typ NRG1-β. Im Hinblick auf
daraus resultierende Nebenwirkungen ist es daher essentiell, die
physiologische Bedeutung der Sekretasen ADAM10, BACE1 und des
γ-Sekretase-Komplexes bezüglich der Funktionen von Typ NRG1-β
weiter zu analysieren.