Synaptische Pathologie in Tau-transgenen Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen

In Zeiten des demografischen Wandels erfahren Krankheiten wie die
Alzheimer-Demenz, als deren größter Risikofaktor das Alter gilt,
einen rasanten Anstieg der Patientenzahl. Die Erforschung der
zugrundeliegenden neurodegenerativen Mechanismen und das Einbringen
daraus gewonnener Erkenntnisse in die Entwicklung von
Therapieansätzen oder gar Präventionsmaßnahmen sind daher von
gesamtgesellschaftlicher Bedeutung - nicht zuletzt auch unter
ökonomischen Gesichtspunkten, wie den gleichsam wachsenden Kosten
für das Gesundheitssystem. In der vorliegenden Arbeit wurden
neuropathologische Prozesse in verschiedenen transgenen
Tauopathie-Mausmodellen mittels hochauflösender
Mikroskopietechniken untersucht. Der Schwerpunkt lag hierbei auf
der Analyse synaptischer Veränderungen im lebenden Tier, ermöglicht
durch die Zwei-Photonen-Intravitalmikroskopie. Zunächst wurden in
Tau P301S-Mäusen die Auswirkungen FTDP-17-mutierten humanen
Tau-Proteins auf die strukturelle Plastizität neokortikaler
dendritischer Spines analysiert. Dabei wurde eine im Vergleich zu
Wildtyp-Mäusen verminderte Spinedichte gemessen, welche auf eine
geringere Ausbildung neuer Spines zurückzuführen war. Die
verbliebenen Spines zeigten morphologische Veränderungen wie ein
vergrößertes Kopfvolumen - möglicher Weise zur Kompensation des
Synapsenverlusts. Ergänzend wurde eine Methode zur
immunhistochemischen Synapsendichtemessung an Gehirnschnitten
etabliert, welche jedoch keine Effekte der Transgenexpression auf
die Dichte prä- oder postsynaptischer Spezialisierungen offenbarte.
Um die Rolle inflammatorischer Prozesse in Tauopathien zu
analysieren, wurde die Mauslinie Tau x CXCR erzeugt. Partielle oder
vollständige genetische Fraktalkinrezeptor-Deletion in diesen
Mäusen erlaubte eine gezielte Modifizierung der Kommunikation
zwischen Neuronen und Mikrogliazellen. Die resultierende
Aktivitätserhöhung der Mikrogliazellen hatte wider Erwarten keinen
signifikanten Einfluss auf die Dichte Phospho-Tau enthaltender
Zellen in den untersuchten kortikalen Gehirnregionen. Zur
Modellierung der Alzheimer-Demenz wurden Tau P301S-Mäuse mit der
Linie APP PS1 verpaart. Die Nachkommen wiesen Alzheimer-typische
histologische Läsionen wie extrazelluläre Aβ-Plaques und
intrazelluläre Tau-Ablagerungen auf. Es konnte jedoch im Vergleich
zur Ursprungslinie Tau P301S keine Aβ-induzierte Verstärkung der
kortikalen Tau-Pathologie gemessen werden, welche die
Amyloid-Kaskaden-Hypothese suggeriert. Eine
intravitalmikroskopische Analyse dendritischer Spines in Tau P301S-
und Tau x APP PS1-Mäusen in unterschiedlichen Krankheitsstadien
sowie in Wildtyp-Wurfgeschwistern sollte die Abgrenzung
Tau-bedingter von Aβ-bedingten Effekten ermöglichen. Dabei wurden
Veränderungen in der strukturellen Plastizität gefunden,
beispielsweise in der Spine-Neuausbildung oder in bestimmten
morphologischen Fraktionen, nicht aber in der absoluten
Spinedichte. Schließlich erfolgte eine elektronenmikroskopische
Untersuchung neuritischer Dystrophien in einem weiteren
Alzheimer-Mausmodell, der Linie 3xTg-AD. Durch immunhistochemische
Markierung konnten sowohl Aβ- als auch Tau-Ansammlungen in den
pathologischen Anschwellungen nachgewiesen werden. Die
präsentierten Befunde zeigen u. a. die ersten
intravitalmikroskopischen Langzeitstudien dendritischer Spines in
Mausmodellen mit reiner Tau-Pathologie sowie damit kombinierter
Aβ-Pathologie. Sie bieten grundlegende, durch
Patientenuntersuchungen nicht zu gewinnende Informationen über
krankhafte synaptische Veränderungen, welche als frühe Ereignisse
in der Alzheimer-Demenz betrachtet werden.