Die Rolle des Interferon-regulatorischen Faktors 4 in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes

Trotz einer deutlichen Verbesserung der Prognose bleibt der
systemische Lupus erythematodes (SLE) eine unheilbare
Autoimmunkrankheit mit hoher Mortalität und insbesondere
Morbidität. Da bei unvollständig verstandener Pathogenese weiterhin
nur symptomatische Behandlungen verfügbar sind, steigt die
Prävalenz des systemischen Lupus kontinuierlich, wobei die
verursachten Kosten durch Behandlung und Arbeitsausfall aktuell in
den USA jährlich bei umgerechnet über 10 Mrd. Euro liegen. Bisher
ist bekannt, dass der Endorganschaden durch das Auftreten von
autoreaktiven T-Zellen und insb. B-Zellen sowie von diesen
produzierten Autoantikörpern vermittelt wird, sodass die Behandlung
in vielen Fällen der Chemotherapie niedrig-maligner B-Zell-Lymphome
ähnelt und daher viele unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringt.
Die genaue Art und Herkunft der nukleären Autoantigene ist bislang
ebenso unbekannt wie die beteiligten molekularen Signalwege, wobei
hier unter anderem Toll-like-Rezeptoren sowie deren intrazelluläre
Signalkaskaden, inklusive der Interferon-regulatorischen Faktoren
(IRFs) diskutiert werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des
Interferon-regulatorischen Faktor 4 (IRF4) in der Entstehung des
systemischen Lupus erythematodes zu untersuchen. IRF4 wird fast
ausschließlich in Zellen des Immunsystems exprimiert und reguliert
als Transkriptionsfaktor die Entwicklung und Polarisierung von
B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen. Zusätzlich wirkt IRF4 aber
insbesondere in dendritischen Zellen auch als negativer Regulator
des pro-entzündlichen Toll-like-Rezeptor-Signalweges. Diese duale
Rolle von IRF4 spiegelt sich auch in den Auswirkungen auf die
Krankheitsentwicklung im untersuchten murinen SLE-Modell wieder:
Während im Vergleich zu IRF4-kompetenten (wt) Mäusen
IRF4-defiziente (KO) Tiere deutlich früher und stärker ausgeprägt
Zeichen der systemischen Entzündung zeigen, sind sie vor der
Entwicklung der SLE-typischen Endorganschäden vollständig
geschützt. So weisen IRF4-KO-Mäuse stark erhöhte Plasmaspiegel von
IL-12 und TNF-α sowie eine ausgeprägte Splenomegalie auf, zeigen
aber weder detektierbare Autoantikörper im Plasma noch die typische
Lupusnephritis. Neben der Wichtigkeit von autoreaktiven Lymphozyten
in der Pathogenese des SLE zeigt die vorliegende Arbeit damit, dass
trotz hyperaktiver innater Immunität der autoimmune Endorganschaden
vermieden werden kann, was perspektivisch die Möglichkeiten einer
eher immunmodulatorischen als rein immunsuppressiven Therapie mit
ihren zahlreichen Nebenwirkungen aufzeigt.