Analyse und Visualisierung von Effekten in genomweiten Expressionsdaten

Einleitung: Modell-basierte Vorhersagen für molekulare Netzwerke
und zelluläre Interaktionen können durch zwei verschiedene
Strategien der Systembiologie getroffen werden, die top-down und
bottom-up Strategien. Die bottom-up Strategie beginnt bei a priori
Wissen über einzelne Grundelemente und fügt diese zu größeren
Einheiten wie Signalwegen oder ganzen Systemen zusammen. Top-down
Strategien setzen bei Datensätzen eines Systems an und versuchen
Netzwerke, Interaktionen oder Komponenten zu identifizieren, die
für das Systemverhalten (z.B. Phänotyp) verantwortlich sind. Im
Folgenden werden beide Strategien auf unterschiedliche
Transkriptionsdaten angewendet und die Ergebnisse visualisiert.
Beide Strategien können auf linearen Regressionsmodellen basieren.
In dieser Arbeit werden lineare Regressionsmodelle höherer Ordnung
mittels eines neuen visuellen Hilfsmittels, des Eruptionsdiagramms,
verglichen. Methodik: Eruptionsdiagramme werden durch die
Überlagerung zweier Vulkandiagramme erstellt. Beide Vulkandiagramme
werden von derselben Datengrundlage generiert, stammen jedoch von
zwei verschiedenen Modellen. Jedes Gen wird von einem Pfeil
repräsentiert, welcher bei dem Punkt des Vulkandiagramms von Modell
1 startet und bei dem Punkt des Vulkandiagramms aus Modell 2 endet.
Im Rahmen der Modellselektion können Eruptionsdiagramme als
visuelles Hilfsmittel verwendet werden, um (ir)relevante
Kovariaten, Störfaktoren und Effektmodifikation aufzudecken.
Ergebnisse: Es werden zwei verschiedene Transkriptionsdatensätze
analysiert: ein Maus-Infektionsdatensatz und ein humaner
Asthmadatensatz. Für die Analyse des Infektionsdatensatzes werden
verschiedene lineare Regressionsmodelle miteinander verglichen.
Durch eine rückwärts-gewandte Modellselektionsstrategie wird
gezeigt, dass durch die Infektionskovariaten erster Ordnung
zusätzliche erklärende Kraft gewonnen wird. Durch das
Eruptionsdiagramm werden Effekte zweiter Ordnung aufgedeckt. Ein
Modellvergleich identifiziert die Kovariaten dritter Ordnung als
Störfaktoren. Das Modell zweiter Ordnung, welches am besten zu den
Daten passt, wird für die weiterführende Analyse verwendet. Die
Ergebnisse der Interaktionskovariate werden in aggravating und
alleviating Effekte unterteilt. Ein Interaktionseffekt ist
alleviating (aggravating, neutral), falls der Effekt der
kombinierten Kovariaten schwächer (stärker, identisch) als die
Summe der individuellen Effekte dieser Kovariaten ist. Bei der
bottom-up Analyse des Asthmadatensatzes werden die Daten nicht auf
Einzelgenebene sondern auf Gengruppenebene analysiert. Zunächst
wird das passende Regressionsmodell mit Hilfe des
Eruptionsdiagramms aufgestellt. Der Einfluss der einzelnen Gene auf
das globale Testergebnis der Gengruppen wird in diagnostischen
Balkendiagrammen genauer untersucht. Eine Signalweganalyse der
Gengruppen zeigt neue Biomarker und Signalwege für die
Charakterisierung von allergischem und nicht-allergischem Asthma
auf. Diskussion: Die Ergebnisse der Transkriptionsanalyse werden
durch Anreicherungsanalysen auf ihre funktionelle Relevanz hin
untersucht. Die Ergebnisse zeigten unterschiedliche funktionelle
Eigenschaften der aggravating und alleviating Gene auf. Die
Anreicherungsanalyse des Asthmadatensatzes der Gene, die von
Störfaktoren beeinflusst werden und durch Effektmodifikation
gekennzeichnet sind, weisen jedoch keine funktionellen Unterschiede
auf.