Untersuchungen zur Expression von Mucin1 im Tumorgewebe von Brustkrebspatientinnen

Das Mammakarzinom ist weltweit mit über 508.000 Sterbefällen die
häufigste krebsbedingte Todesursache. Um dennoch eine Heilung
erzielen zu können, existiert ein multimodales Therapiekonzept mit
kurativer Absicht. Zu diesem Konzept gehört unter anderem auch die
gezielte Krebstherapie, bei welchem sich ein Pharmakon spezifisch
gegen Tumorantigene richtet. Da viele Tumorantigene jedoch nicht
von allen Mammakarzinomen exprimiert werden, ist die Suche nach
weiteren potentiellen Zielen für dieses Konzept sinnvoll. In der
vorliegenden Arbeit wurde daher das Expressionsverhalten einiger
relevanter Antigene analysiert. Dabei wurden die Antigene Mucin1,
sein Epitop, das Thomsen-Friedenreich Antigen und die Tyrosinkinase
Her4, beziehungsweise seine aktivierte, phosphorlierte Form
phospho-Her4 untersucht. Mucin1, einem beim Mammakarzinom
überexprimierten Transmembranprotein wird dabei eine wichtige Rolle
in der Tumorprogression zugeschrieben, indem es sich während der
Tumorgenese anreichern und somit die Genexpression beeinflussen
kann. Das TF-Antigen wird hauptsächlich von Karzinomen und
embryofetalem Gewebe gezeigt. Als Oberflächenepitop wird ihm
Einfluss auf Adhäsions- und damit Metastasierungsprozesse
zugeschrieben. Die Rolle von Her4 in der Tumorprogression dagegen
ist trotz Verwandschaft zum bekannten Onkogen Her2/neu nicht ganz
geklärt. Sowohl tumorsupressives, wie auch onkogenes Potential sind
beschrieben. In der vorliegenden Studie wurden nun die genannten
Antigene zu ihrem Verhältnis zur Zelldifferenzierung und zu ihrer
Verteilung bezüglich des histologischen Subtyps, sowie der
Herdverteilung untersucht. Des Weiteren wurden die Korrelationen
der Antigene untereinander analysiert. Dabei wurde Tumorgewebe von
235 operierten Mammakarzinompatientinnen untersucht. Die in
Paraffin eingebetteten Gewebeproben wurde dabei per ABC-Methode
immunhistochemisch gefärbt, mittels IRS-Score nach Remmele und
Stenger bewertet und danach mit dem Kruskal-Wallis Test, dem
Mann-WhitneyTest und der Korrelationsanalyse nach Pearson
statistisch ausgewertet. Des Weiteren wurde das Überleben der
Patientinnen in Abhängigkeit ihres Mucin1-Expressionsmusters
mittels Kaplan Meier Analyse und Cox-Regression untersucht. 6.
Zusammenfassung - 69 - Bei der optischen Auswertung von Mucin1
fallen zwei verschiedene Färbereaktionen auf, sodass bei der
weiteren Analyse eine membranständige von einer zytoplasmatischen
Expression differenziert werden konnten. Auch bei Her4/phospho-Her4
ist die Expression vor allem intrazellulär auszumachen, trotz der
Tatsache, dass es sich bei Her4 um ein Transmembranprotein handelt.
Eine Erklärung hierfür könnten Veränderungen der Zellstruktur bei
Tumoren liefern. Verschiedene Autoren konnten diesbezüglich zeigen,
dass in Karzinomen sowohl Mucin1 als auch Her4/phopho-Her4 ihre
Lokalisation von der Zellmembran ins Zellinnere verlegen können, um
sich dadurch über Beeinflussung der Genexpression am Tumorwachstum
zu beteiligen. Das Thomsen-Friedenreich Antigen befindet sich
dagegen wie bei einem Oberflächenepitop zu erwarten an der
Zellmembran. Die statistische Auswertung beschreibt vor allem bei
schlecht differenzierten (G3), duktal-klassifizierten
Mammakarzinomen hochsignifikante, positive Korrelationen des
zytoplasmatischen Mucin1 mit dem TF-Antigen und mit phosho-Her4.
Jenes zytoplasmatische Mucin1 zeigt dabei ein schlechteres
Überleben als die membranständige Mucin1-Expression. Diese
signifikanten Korrelationen und die Erkenntnis, dass
zytoplasmatisch-exprimiertes Mucin1 die Genexpression zu
beeinflussen vermag, könnten einen Erklärungsansatz für die
TF-Expression bei Karzinomen liefern, deren Regulation noch nicht
vollständig geklärt ist. Genauer gesagt, eine Interaktion der
beiden Akteure untereinander bei schlecht differenzierten, duktalen
Karzinomen ist durchaus denkbar. Die Regulation der proteolytischen
Verlagerung von Her4/phospho-Her4 ins Zellinnere, welche Her4 erst
ein onkogenes Potential verleiht, ist ebenfalls auf weiten Strecken
unerforscht. Auch hier könnte durch die beschriebene Korrelation
eine Interaktion mit Mucin1 mitverantwortlich gemacht werden. Wenn
eine Zusammenarbeit der beschriebenen Antigene auch auf molekularer
Ebene nachgewiesen werden könnten, würden diese ein denkbares,
potentes Ziel für die beschriebene „targeted therapy“ darstellen.
Denn eine antagonisierende Therapie gegen Proteine, die sich
gegenseitig beeinflussen lässt eine Verstärkung der Therpiewirkung,
im Sinne eines pharmakodynamischen Synergismus erhoffen. Die
intrazelluläre Lage der Antigene könnte dagegen ein
pharmakokinetisches Hindernis bei einer monokloalen
Antikörpertherapie darstellen.