De novo Calcineurin-Inhibitor-freie Immunsuppression bei Patienten nach Herztransplantation

Systemische Immunsuppression nach Herztransplantation wurde in den
letzten zwanzig Jahren fast ausschließlich unter Zuhilfenahme von
Calcineurininhibitoren (CNI) wie Tacrolimus oder Ciclosporin A
durchgeführt. Diese Medikamente besitzen jedoch ein erhebliches
Nebenwirkungsprofil, und reduzieren insbesondere aufgrund ihrer
Nephrotoxizität die Lebensqualität und Lebenserwartung der
Patienten. Mit Proliferations-Signal-Inhibitoren wie Sirolimus und
Mycophenolat Mofetil (MMF) stehen jedoch auch Immunsuppressiva zu
Verfügung die ein anderes Nebenwirkungsprofil besitzen. Frühere
Studien, mit dem Versuch Therapieregime zu ändern, auf
Calcineurininhibitoren zu verzichten und ausschließlich auf
Sirolimus und MMF zu wechseln, brachten vielversprechende
Ergebnisse in Bezug auf Abstoßungsfreiheit und
Transplantatvaskulopathie. Die Nierenfunktion konnte durch den
Therapiewechsel erhalten werden und eine fortschreitende
Nierenschädigung sogar verhindert werden (Fenandez-Valls M.2005).
Alle diese bisherigen Untersuchungen basierten jedoch auf
Studienprotokollen, die ein spätes Absetzen der
Calcineurininhibitoren vorsahen. In dieser Studie wurden fünfzehn
Patienten unmittelbar ab dem Zeitpunkt der orthotopen
Herztransplanatation mit einer Calcineurininhibitor freie
Immunsuppression behandelt. Als Basis- immunsuppression erhielten
die Patienten Sirolimus (Rapamune, Wyeth Pharma, Münster) mit
angestrebtem Plasmaspiegel zwischen 10 und 15ng/ml, MMF (Cellcept,
Roche Pharmaceuticals AG, Basel, Schweiz) mit angestrebtem
Talspiegel zwischen 1,5 und 4 µg/ml, sowie Corticosteroide
(Prednisolut, Mibe GmbH, Sandersdorf-Brehna) mit einer Dosis von
initial 1mg/kg/Tag auf 0,1mg/kg/Tag ausgeschlichen. Die Patienten
wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren nachuntersucht. Dabei
wurde neben dem Überleben der Patienten unter anderem die
Häufigkeit von Abstoßungsreaktionen, Transplantatvaskulopathie,
Pumpfunktion des Grafts, Nierenfunktion sowie Lipid und
Glucosestoffwechsel beobachtet. Unsere Studie zeigte, dass de novo
Calcineurininhibitor-freie Immunsuppression nach
Herztransplantation mit guten klinischen Ergebnissen möglich ist,
14 der 15 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nach fünf
Jahren am Leben. Die Anzahl der Abstoßungsreaktionen war jedoch
höher als unter konventioneller Immunsupression. In unserer Studie,
mit komplett CNI freiem Therapieprotokoll, war nach fünf Jahren
lediglich bei 40% der Patienten keine Abstoßungsreaktion
aufgetreten. Im Rahmen der Transplantatvaskulopathie kommt es nach
Herztransplantation häufig zu einer Intimaproliferation und so zu
einer Einengung der Gefäßdurchmesser. Die TVP stellt langfristig
die primäre Ursache für ein Transplantatversagen dar und führt so
entweder zum Tode oder zu einer erneuten Transplantation. In
unserer Kohorte wurde über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren
keine Transplantatvaskulopathie beobachtet. Die
Serumtriglyceridspiegel waren trotz Therapie mittels Statinen
erhöht. Die chronische Nierenschädigung durch
Calcineurininhibitoren ist irreversibel und die Nierenfunktion kann
sich nur in geringem Maße erholen, wenn diese abgesetzt werden (Ojo
AO, 2003). Sowohl MMF als auch Sirolimus haben keine
nephrotoxischen Effekte und die Kombination beider verspricht einen
Erhalt der Nierenfunktion über lange Zeit. Die Nierenfunktion in
unserer Kohorte blieb nicht nur stabil, sondern verbesserte sich
sogar leicht in dem Zeitraum der 5-Jahres Untersuchung. In keinem
Fall wurde eine Nierenersatztherapie erforderlich. Die Kombination
von MMF und Sirolimus mit kompletter Vermeidung von
Calcineurininhibitoren scheint die Nierenfunktion zu erhalten und
verbessert daher auch das Langzeit - Überleben. Während die
Nephrotoxizität vermieden werden konnte, traten aber häufig andere
nachteilige Ereignisse auf. Chirurgische Interventionen aufgrund
von Perikardergüssen wurden in 5 Fällen erforderlich. Auch
Pleuraergüsse, periphere Ödeme und venöse Thrombosen wurden
beobachtet. Zwei Patienten mussten zwischenzeitlich aus der Studie
genommen werden, da schwere gastrointestinale Nebenwirkungen
auftraten. In drei Fällen wurde eine Konversion zu
Calcineurininhibitoren nötig, da verzögerte Wundheilung auftrat,
die eventuell auf den antiproliferativen Effekten von Sirolimus auf
Fibroblasten beruht. Beim Vergleich mit Calcineurininhibitor
basierter Immunsuppression, sollten uns mehrere Ergebnisse davor
warnen, diese Therapie als Standard nach Herztransplantation zu
verwenden. Allen voran die Anzahl der Abstoßungsreaktionen. Diese
können schwerwiegende Folgen haben und schlimmstenfalls zu
irreversiblem Transplantatversagen führen. Für Patienten, die
beispielsweise ein beginnendes Nierenversagen haben, ist diese
Immunsuppression jedoch ins Auge zu fassen. Unsere Daten zeigen
einen außergewöhnlichen Effekt in Bezug auf das Auftreten der
Transplantatvaskulopathie, dem Verlauf der Nierenfunktion und dem
Auftreten von Transplantatvaskulopathie, verglichen mit Patienten,
die mit Calcineurininhibitoren behandelt wurden. Die Verbesserung
der Nierenfunktion für Patienten, mit beginnendem Nierenversagen
ist ermutigend, hinsichtlich Erhaltung von Nierenfunktion und damit
Lebensqualität nach Herztransplantation