Genetische Untersuchungen basierend auf immunologischen Befunden bei schizophrenen Patienten

Eine genetische Komponente in der Ätiologie der Schizophrenie gilt
durch genetische epidemiologische Studien als gesichert. In dieser
Arbeit wurde eine Reihe von Kandidatengenstudien im
Fall-Kontroll-Design durchgeführt. Basierend auf den zahlreichen
Hinweisen auf eine Beteiligung des Immunsystems an der Ätiogenese
und Pathophysiologie der Schizophrenie und speziell basierend auf
der Hypothese zur Imbalance des Th1/Th2-Gleichgewichtes bei
schizophrenen Patienten wählten wir als Kandidatengene solche aus,
die für Zytokine kodieren, denen eine herausragende Rolle in der
Th1/Th2-Balance und/oder in der antiviralen Abwehrreaktion des
Körpers zukommt. Zudem untersuchten wir das für das
Adhäsionsmolekül ICAM-1 kodierende Gen, nachdem eigene
Voruntersuchungen auf eine veränderte Expression dieses
Adhäsionsmoleküls bei schizophrenen Patienten hingewiesen hatten.
In diesem Zusammenhang bestimmten wir erneut die sICAM-1
Serumkonzentration in einer Subgruppe von 70 schizophrenen
Patienten und 129 gesunden Kontrollen und untersuchten die mögliche
Assoziation mit dem ICAM-1 Genotyp. Insgesamt wurden 263
schizophrene Patienten und 275 gesunde Kontrollpersonen
hinsichtlich der folgenden Kandidatengene untersucht: • IL-2 T-G
SNP auf Position –330 in der Promotorregion (Chromosom 4q26-q27);
IL-2 ist ein typisches Th1-Zytokin. • IL-6 G-A SNP auf Position
–174 in der Promotorregion (Chromosom 7p21); IL-6 ist ein typisches
Th2-Zytokin. • TNF-alpha G-A SNP auf Position –308 in der
Promotorregion (Chromosom 6p21.3); TNF-alpha ist maßgeblich an der
antiviralen Immunabwehr beteiligt. • ICAM-1 G-A auf Position 241
und A-G auf Position 469 in der kodierenden Region des Gens
(Chromosom 19p13.3-p13.2); ICAM-1 ist wie oben beschrieben ein
Adhäsionsmolekül. Bei der Untersuchung des T330G SNP des IL-2 Gens
zeigte sich ein signifikant häufigeres Auftreten des homozygoten
T-Allels bei schizophrenen Patienten als bei gesunden
Kontrollpersonen (²=8,016; df=2; p=0,018). Die Untersuchung des
G174A SNP in der Promotorregion des für IL-6 kodierenden Gens, des
G308A Polymorphismus des TNF-α Gens, des A241G SNP sowie des A469G
SNP des ICAM-1 Gens erbrachten keine signifikanten Unterschiede.
Der Befund zum IL-2 –330 T-G SNP bestätigt die Hypothese, dass
Polymorphismen in Genen die für Immunfaktoren kodieren, mit
Schizophrenie assoziiert sind. Zudem sprechen die Ergebnisse zum
TNF-alpha -308 G-A SNP und zum ICAM-1 241 G-A SNP für
unterschiedliche (immun-)genetische Risikofaktoren bei männlichen
und weiblichen schizophrenen Patienten. Unsere bereits publizierten
Vorbefunde von erniedrigten Serumkonzentrationen von sICAM-1 bei
schizophrenen Patienten ließen sich bestätigen. Zudem konnten wir
unsere Arbeitshypothese, dass die erniedrigten sICAM-1
Konzentrationen bei schizophrenen Patienten auf einer genetischen
Disposition im ICAM-1 Gen beruhen, nicht bestätigen. Es müssen also
andere Faktoren, wie zum Beispiel ein krankheits-assoziierter
Faktor bei schizophrenen Patienten, die erniedrigten
Konzentrationen verursachen. In diesem Zusammenhang könnte das
Überwiegen der Th2-artigen Immunabwehr die Ursache für die
reduzierten sICAM-1 Konzentrationen bei Schizophrenie darstellen
Die signifikant erniedrigte sICAM-1 Serumkonzentration bei gesunden
Kontrollen, die das polymorphe A-Allel aufweisen, geben einen
ersten Hinweis auf die Funktionalität des Polymorphismus