Überwindung der zelladhäsionsvermittelten Chemoresistenz durch Hemmung des Mevalonat-Signalweges beim Multiplen Myelom

Beim Multiple Myelom sind die Myelomzellen hauptsächlich im
Knochenmark lokalisiert, wo sie akkumulieren und durch ihr
verdrägendes Wachstum zur Knochendestruktion und Beeinträchtigung
der Hämatopoese führen. Die Wechselwirkung zwischen Myelomzellen
und Knochenmarkmicroenvironment ist für die Pathogenese und
Pathophysiologie des Multiplen Myeloms von entscheidender
Bedeutung. In den letzten Jahren haben sich Hinweise gehäuft, dass
durch direkten Zell-Zell-Kontakt zwischen Myelomzellen und
Knochenmarkstromazellen die Empfindlichkeit der Myelomzellen
gegenüber Zytostatika reduziert wird. Die zelladhäsionsvermittelte
Chemoresistenz stellt in der Therapie des Multiplen Myeloms eine
große Herausforderung dar. Die Fähigkeit der Bisphosphonate, die
osteoklastäre Aktivität zu hemmen, hat sie zu einem festen
Bestandteil der Myelomtherapie gemacht. Bisphosphonate und Statine
greifen in den Mevalonatsignalweg ein und hemmen diesen an
unterschiedlichen Stellen. In der Literatur wird beschrieben, dass
in adhärenten, de novo resistenten Zellen die HMG-CoA-Reduktase
hoch reguliert wird. Basierend auf diesem Phänomen wurde
Simvastatin bezüglich einer potentiellen Antimyelomwirkung
getestet. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass Statine
antiproliferativ wirken und in Myelomzellen Apoptose induzieren.
Darüber hinaus überwinden sie im Kokulturmodell die
zelladhäsionsvermittelte Chemoresistenz. Dabei wirken Statine in
der Kokultur über eine Hemmung des
HMG-CoA-Reduktase/GG-PP/Rho/Rho-Kinase-Signalweges. Obwohl bekannt
ist, dass Bisphosphonate mit dem Mevalonatsignalweg interferieren,
zeigten sie weder in der Monokultur noch in der Kokultur einen
Antimyelomeffekt. Da Dosiserhöhungen im Menschen aufgrund der damit
einhergehender Nebenwirkungen nicht möglich sind, wurde in der
vorliegenden Arbeit Zoledronsäure in Kombination mit Simvastatin in
niedrigen, klinisch einsetzbaren Dosen verabreicht. In dieser
Zusammensetzung zeigten sie einen synergistischen proapaoptotischen
Effekt sowohl in der Monokultur als auch in der Kokultur. Die
erhobenen Daten können in der Therapie des Multiplen Myeloms als
Grundlage für eine Kombinationschemotherapie aus Bisphosphonaten
und Statinen dienen. Die Blockade von CAM-DR durch eine kombinierte
Verabreichung von Bisphosphonaten und Statinen könnte auch bei
anderen Tumorentitäten zu besseren Therapieergebnissen führen.