Der Einfluss genetischer Variationen im GAD2-Gen auf kognitive Phänotypen

Es ist anzunehmen, dass genetische Faktoren einen Großteil der
kognitiven Fähigkeiten eines Menschen beeinflussen.
Hereditätsschätzungen gehen von etwa 50% aus. Einzelne
Polymorphismen innerhalb verschiedener Gene können dabei
Auswirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit haben. In dieser
Arbeit wurden die Polymorphismen rs913964 und rs1330581 innerhalb
des GAD2-Gens auf eine Assoziation mit Intelligenz untersucht. Das
GAD2-Gen, welches für das Enzym Glutamatdecarboxylase 65 codiert,
wird insbesondere in Nervenzellen des Gehirns exprimiert. Die von
der Glutamatdecarboxylase 65 synthetisierte gamma-Aminobuttersäure,
GABA, stellt den wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im
Zentralnervensystem dar und übernimmt bedeutende Aufgaben bei der
Entwicklung des Nervensystems sowie bei der Weiterleitung und
Regulierung von sensorischen und motorischen Signalen. Verschiedene
Ergebnisse aus Tierversuchen sowie neurologische und psychiatrische
Erkenntnisse lassen auf eine bedeutende Rolle der
Glutamatdecarboxylase 65 im Hinblick auf GABAerge, synaptische
Vorgänge im menschlichen Gehirn schließen. Eine Beteiligung des
Enzyms an der Entwicklung kognitiver Fähigkeiten beim Menschen kann
somit in Erwägung gezogen werden. Für Polymorphismen im GAD1-Gen,
das für eine andere Isoform der Glutamatdecarboxylase codiert,
wurden bereits Assoziationen zu unterschiedlichen kognitiven
Phänotypen erstellt. Mit 286 neuropsychiatrisch gesunden,
deutschstämmigen Probanden aus München wurde der
Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene – Revision 1991
durchgeführt. Die Genotypisierung der Polymorphismen erfolgte mit
Hilfe eines SNP-Microarrays. Für den Polymorphismus rs913964 wurde
bei den Untertests Rechnerisches Denken und Figurenlegen ein
Zusammenhang mit der Allelverteilung nachgewiesen. Dem G-Allel
konnten dabei jeweils bessere Ergebnisse zugeschrieben werden als
dem A-Allel. Für den Untertest Rechnerisches Denken zeigte die
Assoziation einen signifikanten Unterschied und für den Untertest
Figurenlegen einen Trend. Die Analyse des Polymorphismus rs1330581
erbrachte einen Trend für die Assoziation der Genotypverteilung mit
Werten des Handlungs-IQs und einen signifikanten Unterschied für
die Rohwerte aus dem Untertest Bilderordnen. Dabei schnitten
Personen mit dem heterozygoten Genotyp A/G besser ab als solche mit
den homozygoten Genotypen A/A und G/G. Personen mit dem Genotyp G/G
erzielten die schlechtesten Leistungen. Zudem konnte, ähnlich wie
für den Polymorphismus rs913964, ein deutlicher Trend für die
Assoziation der Allelverteilung mit den Ergebnissen aus dem
Untertest Rechnerisches Denken ermittelt werden. G-Allelträger
erzielten hierbei bessere Ergebnisse als A-Allelträger. Die
Assoziation zweier Polymorphismen im GAD2-Gen mit kognitiven
Leistungen in einer deutschen Stichprobe weist somit auf eine
Mitbeteiligung dieses Gens an der Ausbildung von Intelligenz hin.
Beide analysierten Polymorphismen liegen auf Introns innerhalb des
GAD2-Gens. Folglich handelt es sich hierbei um keine funktionellen
Polymorphismen. Als denkbare Ursachen für eine quantitative oder
funktionelle Veränderung der Glutamatdecarboxylase 65 kommen
verändertes Spleißen, die mögliche Lage in Linkage Disequilibrium
zu einem bisher nicht untersuchten, funktionellen Polymorphismus
oder ein unterschiedlicher Expressionsgrad durch Beeinflussung der
DNA-Bindungsaffinität zu regulatorischen Proteinen in Frage. Ein
Mangel oder eine Fehlfunktion von GAD65 würde in Folge einer
reduzierten GABA-Synthese bzw. -Freisetzung zu einer gestörten
Feinregulation der inhibitorischen Signalübertragung an
sensorischen und motorischen Schaltstellen führen. Die postnatale
Reifung der Gehirnwindungen, die neuronale Migration, die
Zelldifferenzierung und die Synaptogenese sind ebenfalls abhängig
von GAD65 bzw. GABA. Veränderungen der Expression oder der Funktion
des Enzyms könnten somit Auswirkungen auf die kognitiven
Fähigkeiten haben.