Functional role of Toll-like receptor-7 in experimental lupus nephritis

Die vorliegende Studie trägt zum besseren Verständnis des breiten
klinischen Spektrums und des Fehlens universeller Serum- Marker der
infektionsassoziierten Krankheitsaktivität der Lupus- Nephritis und
möglicherweise anderer Formen der Immunkomplexnephritis bei.
Exogener Kontakt mit TLR 7- Liganden hat die Entwicklung der Lupus-
Nephritis bei jungen, gesunden MRL- Wildtyp und MRLlpr/lpr Mäusen
nicht getriggert und hatte keinen signifikanten Effekt auf die
Krankheitsaktivität bei diesen jungen Mäusen. Bei alten Lupus-
Mäusen führte eine ähnliche Exposition jedoch zu einem merklichen
Anstieg der Serumspiegel proinflammatorischer Zytokine und von
IFNα, sowie zu einer Infiltration der Nierenglomeruli 18 Wochen
alter MRLlpr/lpr Mäuse mit Makrophagen und einer (nicht
signifikanten) Erhöhung der Autoantikörperspiegel. Diese Daten
unterstützen die Theorie, dass dem Toll- like Rezeptor 7 eine Rolle
bei den Mechanismen, die das Fortschreiten der autoimmunen
Gewebsschädigung in MRLlpr/lpr Mäusen fördern, zukommt. Basierend
auf den Ergebnissen der funktionellen Rolle von TLR 7 in Lupus-
Mäusen und in Primärzellen, die aus Lupusmäusen isoliert wurden,
sahen wir in der TLR 7- Blockade ein mögliches neues Ziel, um die
schädlichen Effekte des Signalings über Immunkomplexe und endogene
Liganden zu begrenzen. Es zeigte sich, dass die Blockade von TLR 7
und TLR 7 + TLR 9 die Gewebsschäden in Nieren und Lunge signifikant
reduzieren konnte. Eine TLR 7 Antagonisierung mit dem
Oligodeoxyribonukleotid IRS661 senkte die Menge an Autoantikörpern
(insbesondere anti- SM, anti- dsDNA, IgG2a, IgG2b), entzündlichen
Zytokine und Chemokinen im Serum, glomerulären Ablagerungen von
IgG2a und Komplementfaktor C3c deutlich. Die Hemmung von TLR 7
reduzierte ebenfalls die CC- Chemokin- gesteuerten Makrophagen- und
T- Zell- Infiltrate in den Nieren. Dies zeigte sich durch
erniedrigte Spiegel von Ccr2, Ccr5, Ccl2 und Ccl5 in den Nieren
behandelter Tiere. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass
endogene TLR 7- Liganden zur Pathogenese der
Autoantikörperproduktion und der autoimmun vermittelten
Gewebsschädigung des SLE beitragen. Die TLR 7- Blockade könnte ein
neues therapeutisches Konzept beim Lupus erythematodes sein.