Steigerung der Bildung des ß-Amyloid Peptids durch Protein-vermittelte Genese Cholesterin-reicher Membrandomänen

Obwohl seit der erstmaligen Beschreibung der Alzheimer-Erkrankung
vor über 100 Jahren eine Vielzahl der ursächlichen
histopathologischen Veränderungen und der beteiligten molekularen
Mechanismen erforscht werden konnte, ist noch unklar, welche
Faktoren die Spaltung des ß-Amyloid Vorläuferproteins (APP)
beeinflussen und zu der pathologischen ß-Amyloid (Aß) Bildung und
Aggregation führen. In zahlreichen Studien ergaben sich Hinweise,
dass Cholesterin einen wichtigen Modulator der Alzheimer-Erkrankung
darstellt. Zusammen mit Sphingolipiden bildet Cholesterin laterale
Membrandomänen, sogenannte Lipid Rafts, die bei der Bildung der
ß-Amyloid Plaques entscheidend beteiligt sein könnten. In der
vorliegenden Arbeit wurde die Struktur dieser Domänen spezifisch
verändert. Durch Transfektion mit dem Scavenger Rezeptor Klasse B
Typ I (SR-BI) der die selektive Cholesterin- und
Phospholipidaufnahme in die Zelle erhöht, wurden neue Lipid Rafts
generiert und bestehende Domänen vergrößert. SR-BI induzierte eine
Abnahme des von der α-Sekretase gespaltenen APP, sowie eine Zunahme
des von der ß-Sekretase gespaltenen APP. Gleichzeitig kam es zu
einem Anstieg der Menge des Aß-Peptids. Somit wurde gezeigt, dass
ein Anstieg der Cholesterin-reichen Membrandomänen zu einer Abnahme
der α-Sekretase Spaltung, einer Erhöhung der ß-Sekretase Spaltung
und einer Zunahme der pathologischen ß-Amyloid Bildung führt.
Während APP in Wildtyp-Zellen nahezu ausschließlich in DSM
lokalisiert war, kam es durch die SR-BI Expression zu einer
Translokation in DRM, die weitgehend Lipid Rafts repräsentieren. In
den DRM konnte BACE damit mit APP interagieren. Um das subzelluläre
Kompartiment zu identifizieren, an dem die APP-Spaltung stattfinden
könnte, wurde mit Hilfe der Konfokalen Laserscanmikroskopie die
intrazelluläre Verteilung von APP und BACE vor und nach SR-BI
Expression untersucht. Nach SR-BI Transfektion war die
Kolokalisation von APP und BACE in der Umgebung der Zellmembran
deutlich verstärkt. Zusammen mit früheren Arbeiten lassen diese
Ergebnisse vermuten, dass die verstärkte APP-Prozessierung durch
Induktion Cholesterin-reicher Domänen vorwiegend submembranös
(Early Endosomes) und auf der Ebene der Plasmamembran stattfindet.
Ob eine medikamentöse oder diätetische Cholesterin-Reduzierung, die
den Lipid Raft Anteil der Zelle senkt und somit die Interaktion von
APP mit BACE verhindert, als Therapiemöglichkeit für die
Alzheimer-Erkrankung in Frage kommt, bedarf noch weiterer
intensiver Forschung.